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Articulo de referencia

Retrovirus de las ovejas Jaagsiekte

El retrovirus de la jaagsiekte ovina ( JSRV ) es un betaretrovirus que es el agente causal de un cáncer de pulmón contagioso en las ovejas, llamado adenocarcinoma pulmonar ovino...

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El retrovirus de la jaagsiekte ovina ( JSRV ) es un betaretrovirus que es el agente causal de un cáncer de pulmón contagioso en las ovejas, llamado adenocarcinoma pulmonar ovino .

Historia natural

El JSRV es el virus causante de los tumores pulmonares contagiosos en las ovejas, denominados adenocarcinoma pulmonar ovino (OPA). Esta enfermedad también se conoce como "jaagsiekte", término derivado de las palabras afrikáans para "persecución" ( jaag ) y "enfermedad" ( siekte ), para describir la dificultad respiratoria que presenta un animal al ser perseguido, lo que indica la dificultad para respirar que experimentan las ovejas infectadas. La transmisión del virus se produce por vía aérea entre las ovejas.

La forma infecciosa exógena del JSRV tiene una contraparte endógena presente en los genomas de todas las ovejas y cabras. [ 1 ] El genoma ovino contiene alrededor de 27 copias de retrovirus endógenos (enJSRV) estrechamente relacionados con el JSRV. El JSRV endógeno desempeña diversas funciones en la evolución de la oveja doméstica, ya que puede bloquear el ciclo de replicación del JSRV y juega un papel fundamental en el desarrollo del conceptus ovino y la morfogénesis placentaria . [ 2 ]

Aunque la OPA se asemeja al cáncer de pulmón humano, no se sabe que el cáncer de pulmón humano sea causado por betaretrovirus . [ 3 ] Si bien se ha descartado la posibilidad de una causa viral en el cáncer broncoalveolar, comprender los mecanismos moleculares que conducen a la transformación del epitelio pulmonar por JSRV puede ser de interés en el contexto de los enfoques terapéuticos para el cáncer de pulmón humano en general y el adenocarcinoma broncoalveolar (BAC) en particular. [ 4 ]

Clasificación

JSRV pertenece a la familia Retroviridae , a la subfamilia Orthoretrovirinae y al género Betaretrovirus . [ 5 ]

Patogenesia

El JSRV se transmite por vía respiratoria y también puede infectar linfocitos y células mieloides , además del epitelio pulmonar. La expresión de la proteína de envoltura del JSRV activa cascadas de señalización que promueven la proliferación celular y la transformación maligna de las células. Inicialmente, las células tumorales crecen a lo largo de las paredes alveolares en un patrón similar al del BAC humano, pero posteriormente se vuelven más invasivas y metastatizan a los ganglios linfáticos locales . Los tumores más grandes pueden ser necróticos y fibromatosos en su centro. A medida que el tumor crece, aumenta la producción de líquido en el pulmón, lo que probablemente favorece la propagación del virus a otras ovejas. Solo cuando el tumor alcanza un tamaño suficiente para comprometer la función pulmonar, aparecen los signos clínicos. Es fundamental destacar que la mayoría de los animales infectados en áreas endémicas nunca muestran signos externos de infección, pero pueden estar excretando el virus, lo que promueve la introducción inadvertida de la enfermedad en rebaños previamente no afectados y en nuevas áreas geográficas. [ 6 ]

Estructura del genoma

El genoma del virus exógeno tiene 7462 bases y presenta la disposición genómica clásica "gag", "pol" y "env", flanqueada por una repetición terminal larga (LTR) en cada extremo. Existen cuatro genes que codifican las proteínas estructurales virales: "gag", que codifica las proteínas estructurales internas del virión , incluyendo la matriz (MA), la cápside (CA) y la nucleocápside (NC); "pro", que codifica una proteasa aspártica (PR); "pol", que codifica las enzimas transcriptasa inversa (RT) e integrasa (IN); y "env", que codifica las glicoproteínas de la envoltura de superficie (SU) y transmembrana (TM) . Las proteínas virales se sintetizan inicialmente como precursores de gran tamaño y posteriormente se procesan en proteínas maduras mediante escisión proteolítica . [ 6 ] Se observó un marco de lectura abierto (ORF) adicional en el genoma viral, denominado orfX, cuya función aún no se ha definido. [ 1 ]

Ciclo de replicación

La unión inicial del JSRV a su célula diana se produce mediante la unión de la subunidad SU de la glicoproteína Env a una molécula receptora específica de la superficie celular, "Hyal2". La entrada del núcleo del JSRV en el citoplasma activa la transcripción inversa , durante la cual el genoma de ARN monocatenario se convierte en ADN bicatenario y se integra como provirus en el huésped. Tras la integración, la expresión del ARN del JSRV a partir del promotor viral en el LTR está controlada por la maquinaria transcripcional del huésped. Tras la transcripción y traducción del genoma viral, el nuevo virus progenie se ensambla en la membrana plasmática y se desprende de la célula huésped, adquiriendo una envoltura lipídica y sus glicoproteínas "env". Tras su liberación de la célula, las poliproteínas "Gag", "Pro" y "Pol" se escinden en sus formas maduras por acción de la proteasa . Esta etapa de maduración es esencial para la formación de partículas infecciosas . [ 6 ]

Receptor y entrada

El receptor celular del JSRV es la hialuronidasa 2 (Hyal2), una proteína anclada a glicofosfatidilinol (GPI) perteneciente a la familia de las hialuronidasas . Generalmente, los retrovirus oncogénicos causan la transformación de las células huésped principalmente mediante la activación por inserción de un protooncogén del huésped en un oncogén . Pero el JSRV es diferente en este aspecto, ya que su glicoproteína de envoltura ("env") es en sí misma un oncogén, y se ha demostrado que esta proteína es necesaria y suficiente para inducir tumores pulmonares en ovejas. [ 7 ] A diferencia de la mayoría de los retrovirus , la entrada del JSRV en la célula huésped depende del pH. Por lo tanto, el JSRV oncogénico ha tomado prestadas características de virus dependientes e independientes del pH para la entrada, lo que implica tanto la unión al receptor como un pH bajo para la transformación por fusión de las células huésped. [ 8 ]

respuesta inmune del huésped

Una característica importante de la infección por JSRV es la ausencia de una respuesta inmune específica del huésped. Una posible explicación es que las ovejas son inmunológicamente tolerantes a los antígenos de JSRV debido a la expresión de proteínas endógenas de JSRV estrechamente relacionadas en el timo fetal durante el desarrollo de los linfocitos T, y cualquier célula T reactiva a JSRV debería ser reconocida como "anti-propia" y eliminada selectivamente. Otra hipótesis es que las células tumorales regulan negativamente su expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I, lo que posiblemente explique la ausencia de una respuesta de células T citotóxicas (CTL) específica del virus. [ 6 ]

Retrovirus endógeno de la jaagsiekte ovina

Diagrama que explica el proceso de integración del ADN viral en el genoma del huésped. Primero, el virus penetra en la célula huésped. Luego, se produce la retrotranscripción para generar ADN viral, que ingresa al núcleo celular y se inserta en el genoma del huésped. Posteriormente, el ADN viral se transcribe y se ensambla el virus. Una vez ensamblado, el virus migra a la membrana celular y se desprende para formar una partícula viral independiente. Este proceso continúa y la partícula viral puede ahora invadir también otras células.
Diagrama que explica el proceso de integración del ADN viral en el genoma del huésped.

Durante la evolución, el genoma de la oveja incorporó partes del retrovirus ovino Jaagksiete, ahora conocido como retrovirus ovino endógeno Jaagsiekte (enJSRV). [ 9 ] Hay 27 copias conocidas de enJSRV en el genoma de la oveja, de las cuales cinco muestran secuencias intactas encontradas en todos los retrovirus . [ 2 ] [ 10 ] Estas parecen haber sido adoptadas por el genoma de la oveja ya que enJSRV ayuda al desarrollo placentario y proporciona protección contra retrovirus similares. [ 9 ] [ 10 ] Los ensayos in vitro han encontrado que enJSRV hace esto bloqueando varias etapas del ciclo de replicación viral . [ 2 ] [ 10 ] [ 11 ] Un ejemplo de esta protección se observa en el epitelio endometrial ovino donde la alta expresión de enJSVR impide que JSVR exógeno entre en las células al bloquear el receptor común para ambos, HYAL2. [ 10 ] Sin embargo, el virus Jaagsiekte a veces puede mutar para superar esta protección, y hay evidencia de que esto ha ocurrido en los últimos 200 años. [ 9 ] También hay indicios de que la endogenización del virus Jaagsiekte todavía está ocurriendo hoy. [ 2 ]

Mecanismo enJSRV en la reproducción

Una imagen de un cordero blanco de pie en la hierba.
Una imagen de un cordero

En las ovejas, los enJSRV se expresan en gran medida en los epitelios que recubren diferentes tejidos reproductivos, incluyendo la vagina , el útero y el oviducto . El ARN de los enJSRV se detecta por primera vez en el conceptus en el día 12. [ 12 ] Los experimentos han encontrado que la envoltura de enJSRV regula el crecimiento y la diferenciación del trofoblasto dentro del conceptus periimplantacional . [ 13 ] Se descubrió que los enJSRV se expresan en las células del trofectodermo de la placenta. Su expresión coincide con los eventos clave de la elongación del conceptus y el inicio de la diferenciación de las células gigantes binucleadas (BNC) del trofoblasto . [ 12 ] Además, se observó que una inyección de morfolinos (un inhibidor de la producción de la envoltura de enJSRV) en los úteros de ovejas preñadas en el día 8 de gestación resultó en una reducción de la elongación del conceptus y la inhibición de la diferenciación de las BNC gigantes del trofoblasto. [ 12 ] La elongación del conceptus ovino es un proceso esencial ya que resulta en la producción de interferón tau (IFNT), que es una señal de reconocimiento de embarazo necesaria para la supervivencia del conceptus. [ 14 ] Esto estimula tanto al cuerpo lúteo para que continúe secretando progesterona como el inicio de la implantación . [ 14 ] Tras la inyección de morfolinos, se observó que la pérdida del embarazo ocurrió 12 días después. [ 13 ] Este trabajo apoya la hipótesis de que los enJSRV son cruciales en la reproducción ovina y la morfogénesis placentaria .

HYAL2

La hialuronidasa 2 (HYAL2) actúa como receptor de superficie celular tanto para la envoltura (env) exógena como endógena del virus JSRV. El ARNm de HYAL2 se puede detectar en las células binucleadas y los sincitios multinucleados de los placentomas de ovejas durante la gestación, pero no en las células del trofectodermo ni en ninguna célula del endometrio. [ 13 ] El análisis de hibridación in situ reveló que el ARNm de HYAL2 solo se detectó en las células binucleadas y las placas sincitiales multinucleadas. [ 11 ] Se hipotetiza que las interacciones de enJSRV con HYAL2 son vitales para el crecimiento y la diferenciación placentaria. [ 12 ] Si bien el mecanismo celular y molecular aún no está claro, es evidente que desempeña un papel en la protección del útero contra la infección viral y la morfogénesis placentaria. [ 11 ]

La coexpresión de la envoltura de enJSRV y HYAL2 en los mismos tipos celulares apoya la hipótesis de que HYAL2 se une a la envoltura de enJSRV en las células binucleadas y promueve su fusión en sincitios multinucleados. [ 9 ]

Fisiología comparada en humanos y ratones

Para la fisiología comparada, resulta interesante que la presencia de la expresión de la proteína de envoltura enJSRV en la placenta ovina en desarrollo sea muy similar a la observada para la sincitina en humanos y ratones. [ 15 ] Durante la formación del sincitiotrofoblasto de la placenta humana, mediante la fusión de citotrofoblastos mononucleares , se expresan específicamente sincitinas humanas. Las sincitinas son fusogénicas cuando se expresan in vitro , lo que apoya la hipótesis de que participan en la morfogénesis placentaria. [ 9 ] Estas observaciones respaldan la teoría de que una antigua infección retroviral tuvo importantes consecuencias para la evolución de los mamíferos . [ 9 ] La participación del betaretrovirus enJSRV en los trofoblastos del conceptus ovino argumenta aún más su participación en la placentación ovina. [ 9 ]

Direcciones futuras y resumen

Las investigaciones sobre retrovirus endógenos respaldan la idea de que pueden desempeñar funciones cruciales en el crecimiento del embrión, la diferenciación placentaria y la fusión celular en mamíferos. Los aspectos morfológicos de la diferenciación de células binucleadas en rumiantes como las ovejas están bien caracterizados, pero los mecanismos no están bien definidos; sin embargo, la evidencia muestra que el ARN de enJSRV y el ARNm de HYAL2 se coexpresan en las células binucleadas y los sincitiotrofoblastos multinucleados durante toda la gestación.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 York DF, Querat G (2003). "Historia del adenocarcinoma pulmonar ovino (Jaagsiekte) y experimentos que llevaron a la deducción de la secuencia de nucleótidos del JSRV". Retrovirus ovino de la jaagsiekte y cáncer de pulmón . Temas actuales en microbiología e inmunología. Vol.  275. págs. 1–23 . doi : 10.1007/978-3-642-55638-8_1 . ISBN  978-3-642-62897-9. PMID 12596893 . 
  2. 1 2 3 4 Arnaud F, Varela M, Spencer TE, Palmarini M (noviembre de 2008). "Coevolución de betaretrovirus endógenos de ovejas y su huésped" . Cellular and Molecular Life Sciences . 65 (21): 3422–32 . doi : 10.1007/s00018-008-8500-9 . PMC 4207369. PMID 18818869 .  
  3. ↑ Hopwood P, Wallace WA, Cousens C, Dewar P, Muldoon M, Norval M, Griffiths DJ (noviembre de 2010). "Ausencia de marcadores de infección por betaretrovirus en adenocarcinoma pulmonar humano". Human Pathology . 41 (11): 1631– 40. doi : 10.1016/j.humpath.2010.05.013 . PMID 20825971 . 
  4. ↑ Leroux C, Girard N, Cottin V, Greenland T, Mornex JF, Archer F (2007). "Retrovirus de la jaagsiekte ovina (JSRV): del virus al cáncer de pulmón en ovejas" . Veterinary Research . 38 (2): 211–28 . doi : 10.1051/vetres:2006060 . PMID 17257570 . 
  5. ↑ "Historia del taxón: Especie: Betaretrovirus ovijaa (Versión 2024, MSL #40)" . Comité Internacional de Taxonomía de Virus . Consultado el 31 de marzo de 2025 .
  6. 1 2 3 4 Griffiths DJ, Martineau HM, Cousens C (mayo de 2010). "Patología y patogénesis del adenocarcinoma pulmonar ovino" . Journal of Comparative Pathology . 142 (4): 260– 83. doi : 10.1016/j.jcpa.2009.12.013 . PMID 20163805 . 
  7. ^ Caporale M, Cousens C, Centorame P, Pinoni C, De las Heras M, Palmarini M (agosto de 2006). "La expresión de la glicoproteína de la envoltura del retrovirus de oveja jaagsiekte es suficiente para inducir tumores de pulmón en ovejas" . Revista de Virología . 80 ( 16): 8030–7.doi : 10.1128 /JVI.00474-06 . PMC 1563803 . PMID 16873259 .  
  8. ↑ Côté M, Zheng YM, Liu SL (noviembre de 2009). "La unión al receptor y el pH bajo coactivan la fusión mediada por la envoltura del retrovirus oncogénico" . Journal of Virology . 83 (22): 11447– 55. doi : 10.1128/JVI.00748-09 . PMC 2772678. PMID 19726505 .  
  9. ^ Armezzani A , Varela M , Spencer TE, Palmarini M , Arnaud F (diciembre de 2014 ) . ""Ménage à Trois": la interacción evolutiva entre JSRV, enJSRV y ovejas domésticas" . Viruses . 6 ( 12): 4926–45 . doi : 10.3390/v6124926 . PMC 4276937. PMID 25502326 .  
  10. 1 2 3 4 Varela M, Spencer TE, Palmarini M, Arnaud F (octubre de 2009). "Virus amigables: la relación especial entre los retrovirus endógenos y su huésped" . Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1178 : 157–72 . doi : 10.1111/j.1749-6632.2009.05002.x . PMC 4199234. PMID 19845636 .  
  11. 1 2 3 Dunlap KA, Palmarini M, Adelson DL, Spencer TE (agosto de 2005). "Betaretrovirus endógenos de ovejas (enJSRV) y el receptor de hialuronidasa 2 (HYAL2) en el útero y el conceptus ovinos" . Biology of Reproduction . 73 (2): 271– 9. doi : 10.1095/biolreprod.105.039776 . PMID 15788753 . 
  12. 1 2 3 4 Black SG, Arnaud F, Palmarini M, Spencer TE (octubre de 2010). "Retrovirus endógenos en la diferenciación del trofoblasto y el desarrollo placentario" . American Journal of Reproductive Immunology . 64 (4): 255– 64. doi : 10.1111/j.1600-0897.2010.00860.x . PMC 4198168. PMID 20528833 .  
  13. 1 2 3 Dunlap KA, Palmarini M, Varela M, Burghardt RC, Hayashi K, Farmer JL, Spencer TE (septiembre de 2006). "Los retrovirus endógenos regulan el crecimiento y la diferenciación placentaria periimplantacional" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (39): 14390– 5. Bibcode : 2006PNAS..10314390D . doi : 10.1073 / pnas.0603836103 . PMC 1599973. PMID 16980413 .  
  14. 1 2 Brooks K, Burns G, Spencer TE (2014). "Elongación del concepto en rumiantes: funciones de la progesterona, la prostaglandina, el interferón tau y el cortisol" . Journal of Animal Science and Biotechnology . 5 (1): 53. doi : 10.1186/2049-1891-5-53 . PMC 4373033. PMID 25810904 .  
  15. ↑ Dunlap KA, Palmarini M, Spencer TE (abril de 2006). "Betaretrovirus endógenos ovinos (enJSRV) y morfogénesis placentaria". Placenta . 27 (Supl. A): S135-40. doi : 10.1016/j.placenta.2005.12.009 . PMID 16533524 . 

Lecturas adicionales

  • Palmarini M, Fan H (2003). «Biología molecular del retrovirus de la jaagsiekte ovina». Retrovirus de la jaagsiekte ovina y cáncer de pulmón . Temas actuales en microbiología e inmunología. Vol.  275. pp. 81–115 . doi : 10.1007/978-3-642-55638-8_4 . ISBN  978-3-642-62897-9. PMID 12596896 . 
  • Sharp JM, DeMartini JC (2003). "Historia natural del JSRV en ovejas". Retrovirus de la jaagsiekte ovina y cáncer de pulmón . Temas actuales en microbiología e inmunología. Vol.  275. págs. 55–79 . doi : 10.1007/978-3-642-55638-8_3 . ISBN  978-3-642-62897-9. PMID 12596895 .