Ligandos de Josiphos

Un ligando Josiphos es una familia de ligandos difosfina quirales que se utilizan para catálisis asimétrica . ^{[ 2 ] [ 3 ]} Presentan una estructura de ferroceno 1,2-disustituido.

La síntesis enantioselectiva moderna suele emplear un catalizador homogéneo cuidadosamente seleccionado para las etapas clave. Los ligandos de estos catalizadores confieren quiralidad. La familia de ligandos privilegiados Josiphos proporciona rendimientos especialmente altos en la síntesis enantioselectiva. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

A principios de la década de 1990, Antonio Togni comenzó a estudiar en los Laboratorios Centrales de Investigación de Ciba (ahora Novartis ) ^{[ 6 ]} previamente conocidos ^{[ 7 ]} ligandos de ferrocenilo para una reacción aldólica catalizada por Au(I) . ^{[ 6 ]} El equipo de Togni comenzó a considerar ligandos de difosfina, y el técnico Josi Puleo preparó los primeros ligandos con fosfinas secundarias. El equipo aplicó los productos de Puleo en una síntesis de hidrogenación de enamida catalizada por Ru ; en un éxito rotundo, la reacción tuvo ee >99% y una frecuencia de recambio (TOF) de 0,3 s ⁻¹ . ^{[ 6 ] [ 7 ]} El mismo ligando resultó útil en la producción de (S)-metolacloro , ingrediente activo del herbicida más común en los Estados Unidos. La síntesis requiere hidrogenación enantioselectiva de una imina ; Tras la introducción del catalizador, la reacción procede con una conversión del 100%, un número de recambio (TON) >7 millones y una frecuencia de recambio >0,5 ms⁻¹ ^. Este proceso es la aplicación a mayor escala de la hidrogenación enantioselectiva, que produce más de 10 kilotones/año del producto deseado con un 79% de ee ^{[ 2 ] [ 1 ].}  

Los ligandos Josiphos también se utilizan en reacciones no enantioselectivas: una reacción catalizada por Pd de cloruros de arilo y tosilatos de arilvinilo con TON de 20 000 o superior, ^{[ 8 ]} carbonilación catalítica, ^{[ 9 ]} o acoplamientos de Grignard y Negishi ^{[ 10 ] [ 11 ]} Una variedad de ligandos Josiphos están disponibles comercialmente bajo licencia de Solvias . El (RS) y su enantiómero proporcionan mayores rendimientos y enantioselectividades que el diastereómero (R,R). ^{[ 1 ]}

El consenso para la nomenclatura consiste en abreviar el ligando individual como (R)-(S)-R ₂ PF-PR' ₂ . El sustituyente en el Cp se escribe delante de la F y la R en el centro quiral después de la F. ^{[ 2 ]}

A continuación se enumeran algunas reacciones que se llevan a cabo utilizando complejos M-Josiphos como catalizadores. Otras reacciones en las que se pueden utilizar ligandos Josiphos son: hidrogenación de enlaces C=N, C=C y C=O , sustitución alílica catalizada , hidrocarboxilación , adición de Michael , alquilación alílica , reacciones de tipo Heck , apertura de anillos de oxabiciclos e isomerización de alilamina .

Hidroboración del estireno

Realizada a -78  °C, la reacción anterior tiene ee de hasta 92 % y TOF de 5-10  h ⁻¹ . ^{[ 12 ]} El complejo Rh-binap de Hayashi da un mejor rendimiento. ^{[ 13 ]}

Hidroformilación de estireno

Este esquema de reacción produce hasta un 78% de  ee del producto (R), pero un TON y TOF bajos de 10-210 y 1-14 h ⁻¹ (respectivamente). ^{[ 2 ] [ 14 ]}

aminación reductiva

Arriba se muestra la preparación de (S)-metolacloro . Para obtener buenos rendimientos y una conversión del 100%, es fundamental utilizar disolvente AcOH. ^{[ 13 ]}

Hidrogenación de la metil imina exocíclica

Este paso clave para sintetizar un inhibidor de la integrasa del VIH , Crixivan , es una de las pocas reacciones de hidrogenación de heteroarenos homogéneas conocidas. Los grupos R voluminosos aumentan el rendimiento del catalizador, con un 97 % ^de  ee y un TON y TOF de 1k y 8  min⁻¹ , respectivamente. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

Síntesis asimétrica de derivados de cromanoilpiridina

Esta reacción, para un intermedio en la síntesis de un derivado de cromanoilpiridina antihipertensivo y antialopecico , exhibe alta enantioselectividad, pero baja actividad. ^{[ 17 ]}

El andamiaje de ferroceno ha demostrado ser versátil. ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

Se han descrito muchas variantes de ligandos Josiphos. Una familia se prepara a partir de la amina de Ugi .

Una mejora importante en las síntesis iniciales ha sido el uso de N(CH₃ ₎ ₂ _como grupo saliente en lugar de acetato , aunque un disolvente de ácido acético da mejores rendimientos. ^{[ 6 ]}

Clevenger, Andrew L.; Stolley, Ryan M.; Aderibigbe, Justis; Louie, Janis (2020). "Tendencias en el uso de fosfinas bidentadas como ligandos en la catálisis de níquel". Chemical Reviews . 120 (13): 6124– 6196. doi : 10.1021/acs.chemrev.9b00682 . PMID 32491839 .