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Articulo de referencia

Vitamina K

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La vitamina K es una familia de vitámeros liposolubles estructuralmente similares que se encuentran en los alimentos y se comercializan como suplementos dietéticos . [ 1 ] El cuerpo humano requiere vitamina K para la modificación post-síntesis de ciertas proteínas que son necesarias para la coagulación sanguínea ("K" del danés koagulation , por "coagulación") y para controlar la unión del calcio en los huesos y otros tejidos . [ 2 ] La síntesis completa implica la modificación final de estas llamadas " proteínas Gla " por la enzima gamma-glutamil carboxilasa que utiliza vitamina K como cofactor .   

La vitamina K se utiliza en el hígado como el intermediario VKH 2 para desprotonar un residuo de glutamato y luego se reprocesa en vitamina K a través de un intermediario de óxido de vitamina K. [ 3 ] La presencia de proteínas no carboxiladas indica una deficiencia de vitamina K. [ 2 ] La carboxilación les permite unirse ( quelar ) a los iones de calcio , lo que no pueden hacer de otra manera. [ 4 ] Sin vitamina  K, la coagulación sanguínea se ve gravemente afectada y se produce sangrado incontrolado. Las investigaciones sugieren que la deficiencia de vitamina  K también puede debilitar los huesos, contribuyendo potencialmente a la osteoporosis , y puede promover la calcificación de las arterias y otros tejidos blandos. [ 2 ] [ 4 ] [ 5 ]

Químicamente, la familia de la vitamina K comprende derivados de 2-metil-1,4-naftoquinona en la posición 3. La vitamina K incluye dos vitámeros naturales: vitamina K 1 ( filoquinona ) y vitamina K 2 ( menaquinona ). [ 4 ] La vitamina K 2 , a su vez, consta de varios subtipos químicos relacionados, con diferentes longitudes de cadenas laterales de carbono formadas por grupos isoprenoides de átomos. Los dos más estudiados son la menaquinona-4 (MK-4) y la menaquinona-7 (MK-7). [ 2 ]  

La vitamina K1 es producida por las plantas y se encuentra en mayor cantidad en las verduras de hoja verde , ya que participa directamente en la fotosíntesis . [ 1 ] Es activa como vitamina en los animales y realiza las funciones clásicas de la vitamina  K, incluyendo su actividad en la producción de proteínas de coagulación sanguínea. [ 1 ] [ 2 ] Los animales también pueden convertirla en vitamina K2 , variante MK-4. Las bacterias de la flora intestinal también pueden convertir K1 en K2 . Todas las formas de K2, excepto MK-4, solo pueden ser producidas por bacterias, que las utilizan durante la respiración anaeróbica . La vitamina K3 ( menadiona ) , una forma sintética de vitamina K, se utilizaba para tratar  la deficiencia de vitamina K, pero debido a que interfiere con la función del glutatión , ya no se utiliza de esta manera en la nutrición humana. [ 2 ]

Definición

La vitamina K se refiere a varios vitámeros liposolubles estructuralmente similares que se encuentran en los alimentos y se comercializan como suplementos dietéticos. Estos son similares en estructura porque comparten un anillo de quinona, pero difieren en la longitud y el grado de saturación de la cadena de carbono y en el número de unidades de isopreno repetidas en la cadena lateral (véanse las figuras en la sección  Química ). Las formas de origen vegetal son principalmente vitamina K1 . Los alimentos de origen animal son principalmente vitamina K2 . [ 1 ] [ 6 ] La vitamina K tiene varias funciones: es un nutriente esencial que se absorbe de los alimentos, un producto sintetizado y comercializado como parte de un multivitamínico o como un suplemento dietético monovitamínico, y un medicamento recetado para fines específicos. [ 1 ]

Recomendaciones dietéticas

La Academia Nacional de Medicina de EE. UU. no distingue entre K 1 y K 2  ; ambas se consideran vitamina K. Cuando se actualizaron las recomendaciones por última vez en 1998No se disponía de información suficiente para establecer un requerimiento promedio estimado o una ingesta diaria recomendada , como ocurre con la mayoría de las vitaminas. En casos como estos, la academia define las ingestas adecuadas (IA) como cantidades que parecen ser suficientes para mantener una buena salud, con el entendimiento de que en algún momento posterior, las IA serán reemplazadas por información más precisa. Las IA actuales para mujeres y hombres adultos de 19 años o más son 90 y 120  μg/día, respectivamente; para el embarazo, 90  μg/día, y para la lactancia, 90  μg/día. Para los lactantes de hasta 12 meses, la IA es de 2,0 a 2,5  μg/día; para los niños de 1 a 18 años, la IA aumenta con la edad de 30 a 75  μg/día. En cuanto a la seguridad, la academia establece niveles máximos de ingesta tolerables (conocidos como "límites máximos") para vitaminas y minerales cuando la evidencia es suficiente. La vitamina K no tiene límite superior, ya que los datos en humanos sobre los efectos adversos de dosis altas no son suficientes. [ 5 ]

En la Unión Europea, la ingesta adecuada se define de la misma manera que en los EE. UU. Para mujeres y hombres mayores de 18 años, la ingesta adecuada se establece en 70  μg/día, para el embarazo en 70  μg/día y para la lactancia en 70  μg/día. Para niños de 1 a 17 años, los valores de ingesta adecuada aumentan con la edad de 12 a 65  μg/día. [ 7 ] Japón estableció las ingestas adecuadas para mujeres adultas en 65  μg/día y para hombres en 75  μg/día. [ 8 ] La Unión Europea y Japón también revisaron la seguridad y concluyeron  , al igual que los Estados Unidos  , que no había suficiente evidencia para establecer un límite superior para la vitamina K. [ 8 ] [ 9 ]

Para fines de etiquetado de alimentos y suplementos dietéticos en EE. UU., la cantidad en una porción se expresa como un porcentaje del valor diario. Para fines de etiquetado de vitamina K, el 100 % del valor diario era 80  μg, pero el 27 de mayo de 2016 se revisó al alza a 120  μg, para que coincidiera con el valor más alto para una ingesta adecuada. [ 10 ] [ 11 ] El cumplimiento de las regulaciones de etiquetado actualizadas fue requerido antes del 1 de enero de 2020 para los fabricantes con US$ 10  millones o más en ventas anuales de alimentos, y antes del 1 de enero de 2021 para los fabricantes con ventas de alimentos de menor volumen. [ 12 ] [ 13 ] Se proporciona una tabla de los valores diarios antiguos y nuevos para adultos en Ingesta diaria de referencia .

Fortificación

Según el Intercambio Mundial de Datos de Fortificación, la deficiencia de vitamina K es tan rara que ningún país exige que los alimentos estén fortificados. [ 14 ] La Organización Mundial de la Salud no tiene recomendaciones sobre la fortificación con vitamina K. [ 15 ]

Fuentes

La vitamina K1 proviene principalmente de plantas, especialmente de verduras de hoja verde. [ 1 ] [ 2 ] Los alimentos de origen animal proporcionan pequeñas cantidades. La vitamina K2 proviene principalmente de alimentos de origen animal, siendo las aves de corral y los huevos fuentes mucho mejores que la carne de res, de cerdo o el pescado. [ 6 ] Una excepción a esto último es el nattō , que se elabora a partir de soja fermentada por bacterias. [ 2 ] Es una fuente alimenticia rica en la variante MK-7 de la vitamina K2 , producida por las bacterias. [ 1 ] [ 16 ]

Vitamina K 1

Vitamina K 2

Los alimentos de origen animal son una fuente de vitamina K2 . [ 17 ] [ 19 ] La forma MK-4 proviene de la conversión de la vitamina K1 de origen vegetal en diversos tejidos del cuerpo. [ 20 ]

Deficiencia de vitamina K

Debido a que la vitamina K ayuda a los mecanismos de coagulación sanguínea, su deficiencia puede conducir a una reducción de la coagulación sanguínea y, en casos graves, puede resultar en un aumento del sangrado y un aumento del tiempo de protrombina . [ 2 ] [ 5 ]

Las dietas normales generalmente no presentan deficiencia de vitamina K, lo que indica que esta deficiencia es poco común en niños y adultos sanos. [ 4 ] Una excepción podrían ser los lactantes, quienes tienen un mayor riesgo de deficiencia independientemente del estado vitamínico de la madre durante el embarazo y la lactancia, debido a la escasa transferencia de la vitamina a la placenta y a las bajas cantidades de vitamina en la leche materna. [ 18 ]

Las deficiencias secundarias pueden ocurrir en personas que consumen cantidades adecuadas, pero tienen afecciones de malabsorción, como fibrosis quística o pancreatitis crónica, y en personas con daño o enfermedad hepática . [ 2 ] La deficiencia secundaria de vitamina K también puede ocurrir en personas que tienen una receta para un medicamento antagonista de la vitamina K, como la warfarina. [ 2 ] [ 4 ] Un medicamento asociado con un mayor riesgo de deficiencia de vitamina K es el cefamandol , aunque se desconoce el mecanismo. [ 21 ]

Usos médicos

Soluciones inyectables de vitamina K

Tratamiento de la deficiencia vitamínica en recién nacidos

La vitamina K 1 se administra mediante inyección a los recién nacidos para prevenir el sangrado por deficiencia de vitamina K. [ 18 ] Los factores de coagulación sanguínea de los recién nacidos son aproximadamente del 30 al 60 % de los valores de los adultos; esto parece ser consecuencia de una transferencia deficiente de la vitamina a través de la placenta y, por lo tanto, de bajos niveles de vitamina K en el plasma fetal. [ 18 ] La incidencia de sangrado por deficiencia de vitamina K en la primera semana de vida del lactante se estima entre 1 de cada 60 y 1 de cada 250. [ 22 ]

La leche humana contiene 0,85–9,2  μg/L (mediana 2,5  μg/L) de vitamina K 1 , mientras que la fórmula infantil se formula en un rango de 24–175  μg/L. [ 18 ] El sangrado de aparición tardía, con inicio de 2 a 12 semanas después del nacimiento, puede ser consecuencia de la lactancia materna exclusiva, especialmente si no hubo tratamiento preventivo. [ 18 ] La prevalencia de aparición tardía se informó en 35 casos por 100 000 nacidos vivos en lactantes que no habían recibido profilaxis al nacer o poco después. [ 23 ] El sangrado por deficiencia de vitamina K ocurre con mayor frecuencia en la población asiática en comparación con la población caucásica. [ 18 ]

Las hemorragias en lactantes debidas a la deficiencia de vitamina K pueden ser graves y provocar hospitalización, daño cerebral e incluso la muerte. La inyección intramuscular, que se administra generalmente poco después del nacimiento, es más eficaz para prevenir las hemorragias por deficiencia de vitamina K que la administración oral, que requiere dosis semanales hasta los tres meses de edad. [ 18 ]

Manejo de la terapia con warfarina

La warfarina es un fármaco anticoagulante . Actúa inhibiendo una enzima responsable de reciclar la vitamina K a un estado funcional. Como consecuencia, las proteínas que deberían ser modificadas por la vitamina K no lo son, incluidas las proteínas esenciales para la coagulación sanguínea, y por lo tanto no son funcionales. [ 24 ] El objetivo del fármaco es reducir el riesgo de coagulación sanguínea inapropiada, que puede tener consecuencias graves, incluso fatales. [ 2 ] La acción anticoagulante adecuada de la warfarina depende de la ingesta de vitamina K y de la dosis del fármaco. Debido a la diferente absorción del fármaco y a las cantidades de vitamina K en la dieta, la dosificación debe controlarse y ajustarse a cada paciente. [ 25 ] Algunos alimentos son tan ricos en vitamina K1 que se recomienda evitarlos por completo (por ejemplo: berza, espinacas, hojas de nabo), y para los alimentos con un contenido vitamínico moderadamente alto, se debe mantener un consumo lo más constante posible, de modo que la combinación de la ingesta de vitamina y la warfarina mantenga la actividad anticoagulante dentro del rango terapéutico. [ 26 ]

La vitamina K es un tratamiento para los episodios de sangrado causados ​​por sobredosis del fármaco. [ 27 ] La vitamina se puede administrar por vía oral, intravenosa o subcutánea . [ 27 ] La vitamina K oral se utiliza en situaciones en las que el índice internacional normalizado (INR) de una persona es mayor que 10, pero no hay sangrado activo. [ 26 ] [ 28 ] Los anticoagulantes más recientes, apixabán , dabigatrán y rivaroxabán, no son antagonistas de la vitamina K. [ 29 ]

Tratamiento de la intoxicación por rodenticidas

La cumarina se utiliza en la industria farmacéutica como reactivo precursor en la síntesis de varios fármacos anticoagulantes sintéticos. [ 30 ] Un subconjunto, las 4-hidroxicumarinas , actúan como antagonistas de la vitamina K. Bloquean la regeneración y el reciclaje de la vitamina K. Algunos de los compuestos químicos de la clase de anticoagulantes 4-hidroxicumarina están diseñados para tener una alta potencia y largos tiempos de residencia en el cuerpo, y estos se utilizan específicamente como rodenticidas de segunda generación ("veneno para ratas"). La muerte ocurre después de un período de varios días a dos semanas, generalmente por hemorragia interna. [ 30 ] Para los humanos, y para los animales que han consumido el rodenticida o ratas envenenadas por el rodenticida, el tratamiento es la administración prolongada de grandes cantidades de vitamina K. [ 31 ] [ 32 ] Esta dosificación a veces debe continuarse hasta por nueve meses en casos de envenenamiento por rodenticidas " superwarfarina " como el brodifacoum . La vitamina K 1 oral se prefiere a otras vías de administración de vitamina K 1 porque tiene menos efectos secundarios. [ 33 ]

Métodos de evaluación

Un aumento en el tiempo de protrombina , un ensayo de coagulación, se ha utilizado como indicador del estado de vitamina K, pero carece de la sensibilidad y especificidad suficientes para esta aplicación. [ 34 ]

La filoquinona sérica es el marcador más utilizado para evaluar el estado de la vitamina K. Las concentraciones <0,15  μg/L indican deficiencia. Entre sus desventajas se incluyen la exclusión de los demás vitámeros de la vitamina K y la interferencia de la ingesta dietética reciente. [ 34 ]

La vitamina K es necesaria para la gamma-carboxilación de residuos específicos de ácido glutámico dentro del dominio Gla de las 17 proteínas dependientes de vitamina K. Por lo tanto, un aumento en las versiones no carboxiladas de estas proteínas es un marcador indirecto, pero sensible y específico, de deficiencia de vitamina K.

  • Si se mide la protrombina no carboxilada, esta "Proteína inducida por la ausencia/antagonismo de la vitamina K (PIVKA-II)" se encuentra elevada en la deficiencia de vitamina K. La prueba se utiliza para evaluar el riesgo de hemorragia por deficiencia de vitamina K en recién nacidos. [ 34 ]
  • La osteocalcina participa en la calcificación del tejido óseo. La proporción de osteocalcina no carboxilada con respecto a la osteocalcina carboxilada aumenta con la deficiencia de vitamina K. Se ha demostrado que la vitamina K2 reduce esta proporción y mejora la densidad mineral ósea de las vértebras lumbares . [ 35 ]
  • La proteína Gla de la matriz debe someterse a fosforilación y carboxilación dependientes de la vitamina K. Una concentración plasmática elevada de MGP desfosforilada y no carboxilada es indicativa de deficiencia de vitamina K. [ 36 ]

Formas sintéticas

Algunos compuestos sintéticos también tienen actividad de vitamina K en humanos. Un fármaco sintético con actividad de vitamina K que todavía se usa en países desarrollados (Reino Unido) es el difosfato sódico de menadiol . A diferencia de la vitamina K natural, es soluble en agua y puede absorberse sin la ayuda de las sales biliares . [ 37 ]

Efectos secundarios

No se conoce toxicidad asociada con altas dosis orales de las formas de vitamina K1 o vitamina K2 de la vitamina K, por lo que las agencias reguladoras de EE. UU., Japón y la Unión Europea coinciden en que no es necesario establecer niveles máximos de ingesta tolerables . [ 5 ] [ 8 ] [ 9 ] Sin embargo, la vitamina K1 se ha asociado con reacciones adversas graves, como broncoespasmo y paro cardíaco, cuando se administra por vía intravenosa. La reacción se describe como una reacción anafilactoide no mediada por el sistema inmunitario , con una incidencia de 3 por cada 10 000 tratamientos. La mayoría de las reacciones ocurrieron cuando se utilizó aceite de ricino polioxietilado como agente solubilizante. [ 38 ]

Usos no humanos

La menadiona, un compuesto natural [ 39 ] a veces denominado vitamina K3 , se utiliza en la industria de alimentos para mascotas porque, una vez consumida, se convierte en vitamina K2 . [ 40 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ha prohibido la venta de esta forma como suplemento dietético para humanos porque se ha demostrado que las sobredosis causan reacciones alérgicas , anemia hemolítica y citotoxicidad en las células hepáticas. [ 2 ]

El 4-amino-2-metil-1-naftol es un análogo sintético de la menadiona, a menudo denominado vitamina K5 . Se ha utilizado como medicamento para la deficiencia de vitamina K. Investigaciones con K5 sugieren que puede inhibir el crecimiento de hongos en zumos de frutas. [ 41 ]

Química

Vitamina K1 ( filoquinona)  : ambas formas de la vitamina contienen un anillo de naftoquinona funcional y una cadena lateral alifática . La filoquinona tiene una cadena lateral fitilo .
Vitamina K2 ( menaquinona). En la menaquinona, la cadena lateral está compuesta por un número variable de residuos isoprenoides . El número más común de estos residuos es cuatro, ya que las enzimas animales normalmente producen menaquinona-4 a partir de la filoquinona vegetal.

La estructura de la filoquinona, vitamina K1 , se caracteriza por la presencia de una cadena lateral fitilo . [ 5 ] La vitamina K1 posee un doble enlace trans (E) responsable de su actividad biológica y dos centros quirales en la cadena lateral fitilo. [ 42 ] La vitamina K1 se presenta como un líquido viscoso amarillo a temperatura ambiente debido a su absorción de luz violeta en los espectros UV-visible obtenidos mediante espectroscopia ultravioleta-visible . [ 43 ] Las estructuras de las menaquinonas, vitamina K2 , se caracterizan por la cadena lateral poliisoprenilo presente en la molécula, que puede contener de cuatro a trece unidades de isoprenilo. MK-4 es la forma más común. [ 5 ] El gran tamaño de la vitamina K1 produce numerosos picos diferentes en la espectrometría de masas, la mayoría de los cuales involucran derivados de la base del anillo de naftoquinona y la cadena lateral alquilo. [ 44 ]

Una muestra de fitomenadiona para inyección, también llamada filoquinona.

Conversión de vitamina K 1 a vitamina K 2

En los animales, la forma MK-4 de la vitamina K2 se produce por la conversión de la vitamina K1 en los testículos , el páncreas y las paredes arteriales . [ 20 ] Si bien aún existen importantes interrogantes sobre la vía bioquímica de esta transformación, la conversión no depende de las bacterias intestinales , ya que ocurre en ratas libres de gérmenes [ 45 ] y en ratas a las que se les administra K1 por vía parenteral . [ 46 ] [ 47 ] Existe evidencia de que la conversión procede mediante la eliminación de la cola fitilo de K1 para producir menadiona (también conocida como vitamina K3 ) como intermediario, que luego se prenila para producir MK-4. [ 48 ]

Fisiología

En los animales, la vitamina K interviene en la carboxilación de ciertos residuos de glutamato en las proteínas para formar residuos de gamma-carboxiglutamato (Gla). Los residuos modificados suelen estar situados (aunque no siempre) dentro de dominios proteicos específicos denominados dominios Gla . Los residuos Gla participan habitualmente en la unión al calcio y son esenciales para la actividad biológica de todas las proteínas Gla conocidas. [ 49 ]

Se han descubierto diecisiete proteínas humanas con dominios Gla ; desempeñan funciones clave en la regulación de tres procesos fisiológicos:

Absorción

La vitamina K se absorbe a través del yeyuno y el íleon en el intestino delgado . Este proceso requiere bilis y jugos pancreáticos . Se estima que la absorción de vitamina K1 en su forma libre (como suplemento dietético) es del orden del 80%, pero mucho menor cuando está presente en los alimentos. Por ejemplo, la absorción de vitamina K de la col rizada y las espinacas  —alimentos con alto contenido de vitamina K—  oscila entre el 4% y el 17%, independientemente de si están crudas o cocidas. [ 4 ] Se dispone de menos información sobre la absorción de vitamina K2 a partir de los alimentos. [ 4 ] [ 5 ]

La proteína de la membrana intestinal Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) media la absorción de colesterol. Estudios en animales muestran que también influye en la absorción de vitaminas E y K 1 . [ 57 ] El mismo estudio predice una posible interacción entre las proteínas SR-BI y CD36. [ 57 ] El fármaco ezetimiba inhibe la NPC1L1, lo que provoca una reducción en la absorción de colesterol en humanos y, en estudios con animales, también reduce la absorción de vitamina E y vitamina K 1 . Una consecuencia esperada sería que la administración de ezetimiba a personas que toman warfarina (un antagonista de la vitamina K) potenciaría el efecto de la warfarina. Esto se ha confirmado en humanos. [ 57 ]

Bioquímica

Función en los animales

Mecanismo de acción cíclico de la vitamina K
Hidroquinona de vitamina K
Epóxido de vitamina K
En ambos casos, R representa la cadena lateral isoprenoide.

La vitamina K se distribuye de forma diferente en los animales según su homólogo específico. La vitamina K1 se encuentra principalmente en el hígado, el corazón y el páncreas, mientras que la MK-4 está más presente en los riñones, el cerebro y el páncreas. El hígado también contiene homólogos de cadena más larga, desde la MK-7 hasta la MK-13. [ 58 ]

La función de la vitamina K2 en la célula animal es añadir un grupo funcional ácido carboxílico a un residuo de aminoácido glutamato (Glu) en una proteína , para formar un residuo gamma-carboxiglutamato (Gla). Esta es una modificación postraduccional de la proteína relativamente poco común, que entonces se conoce como "proteína Gla" . La presencia de dos grupos −COOH (ácido carboxílico) en el mismo carbono del residuo gamma-carboxiglutamato le permite quelar iones de calcio . La unión de iones de calcio de esta manera a menudo desencadena la función o la unión de enzimas de la proteína Gla, como los denominados factores de coagulación dependientes de la vitamina K que se describen más adelante. [ 59 ]

Dentro de la célula, la vitamina K participa en un proceso cíclico. La vitamina sufre una reducción electrónica a una forma reducida llamada vitamina K hidroquinona (quinol), catalizada por la enzima vitamina K epóxido reductasa (VKOR). [ 60 ] Otra enzima oxida la vitamina K hidroquinona para permitir la carboxilación de Glu a Gla; esta enzima se llama gamma-glutamil carboxilasa [ 61 ] o carboxilasa dependiente de vitamina K. La reacción de carboxilación solo se produce si la enzima carboxilasa es capaz de oxidar la vitamina K hidroquinona a vitamina K epóxido simultáneamente. Se dice que las reacciones de carboxilación y epoxidación están acopladas. El epóxido de vitamina K se restaura a vitamina K mediante la VKOR. La reducción y posterior reoxidación de la vitamina K acoplada a la carboxilación de Glu se denomina ciclo de la vitamina K. [ 62 ] Los seres humanos rara vez presentan deficiencia de vitamina K porque, en parte, la vitamina K2 se recicla continuamente en las células. [ 63 ]

La warfarina y otras 4-hidroxicumarinas bloquean la acción de la VKOR. [ 24 ] Esto provoca una disminución de las concentraciones de vitamina K y vitamina K hidroquinona en los tejidos, de modo que la reacción de carboxilación catalizada por la glutamil carboxilasa resulta ineficiente. Esto da lugar a la producción de factores de coagulación con una cantidad insuficiente de Gla. Sin Gla en los extremos amino terminales de estos factores, ya no se unen de forma estable al endotelio de los vasos sanguíneos y no pueden activar la coagulación para permitir la formación de un coágulo durante una lesión tisular. Dado que es imposible predecir qué dosis de warfarina proporcionará el grado deseado de supresión de la coagulación, el tratamiento con warfarina debe controlarse cuidadosamente para evitar la infradosificación y la sobredosificación. [ 25 ]

Proteínas gamma-carboxiglutamato

Las siguientes proteínas humanas que contienen Gla ("proteínas Gla") se han caracterizado a nivel de estructura primaria: los factores de coagulación sanguínea II ( protrombina ), VII, IX y X, la proteína anticoagulante C y la proteína S , y la proteína Z dirigida al factor X. La proteína Gla ósea osteocalcina , la proteína Gla de la matriz (MGP) que inhibe la calcificación , la proteína 6 específica de la detención del crecimiento que regula el crecimiento celular , y las cuatro proteínas Gla transmembrana, cuya función se desconoce actualmente. El dominio Gla es responsable de la unión de alta afinidad de los iones de calcio (Ca²⁺ ) a las proteínas Gla, lo cual suele ser necesario para su conformación y siempre para su función. [ 59 ]

Se sabe que las proteínas Gla se encuentran en una amplia variedad de vertebrados: mamíferos, aves, reptiles y peces. El veneno de varias serpientes australianas actúa activando el sistema de coagulación sanguínea humano. En algunos casos, la activación se produce mediante enzimas que contienen Gla y que se unen al endotelio de los vasos sanguíneos humanos, catalizando la conversión de factores de coagulación procoagulantes en factores activados, lo que provoca una coagulación indeseada y potencialmente mortal. [ 64 ]

Otra clase interesante de proteínas Gla de invertebrados es sintetizada por el caracol depredador Conus geographus . [ 65 ] Estos caracoles producen un veneno que contiene cientos de péptidos neuroactivos , o conotoxinas , suficientemente tóxico como para matar a un ser humano adulto. Varias de las conotoxinas contienen de dos a cinco residuos de Gla. La señal de modificación de Gla es diferente del dominio Gla de los vertebrados. [ 66 ]

Función en plantas y cianobacterias

La vitamina K1 es una sustancia química importante en las plantas verdes (incluidas las plantas terrestres y las algas verdes) y algunas especies de cianobacterias , donde funciona como aceptor de electrones transfiriendo un electrón en el fotosistema I durante la fotosíntesis . [ 67 ] Por esta razón, la vitamina K1 se encuentra en grandes cantidades en los tejidos fotosintéticos de las plantas ( hojas verdes y hortalizas de hoja verde oscuro como la lechuga romana , la col rizada y las espinacas ), [ 1 ] pero se presenta en cantidades mucho menores en otros tejidos vegetales. [ 6 ] [ 67 ]

La detección de homólogos de VKORC1 activos sobre el K 1 -epióxido sugiere que K 1 puede tener una función no redox en estos organismos. En plantas, pero no en cianobacterias, la eliminación de este gen muestra una restricción del crecimiento similar a la de los mutantes que carecen de la capacidad de producir K 1 . [ 68 ]

Función en otras bacterias

Muchas bacterias, incluyendo Escherichia coli que se encuentra en el intestino grueso , pueden sintetizar vitamina K2 ( MK-7 a MK-11), [ 69 ] pero no vitamina K1 . En las bacterias que sintetizan vitamina K2 ( menaquinona), la menaquinona transfiere dos electrones entre dos moléculas pequeñas diferentes durante los procesos de producción de energía metabólica independientes del oxígeno ( respiración anaeróbica ). [ 70 ] Por ejemplo, una molécula pequeña con un exceso de electrones (también llamada donador de electrones), como el lactato , el formiato o el NADH , con la ayuda de una enzima, transfiere dos electrones a la menaquinona. La menaquinona, con la ayuda de otra enzima, transfiere estos dos electrones a un oxidante adecuado, como el fumarato o el nitrato (también llamado aceptor de electrones). La adición de dos electrones al fumarato o al nitrato convierte la molécula en succinato o nitrito más agua , respectivamente. [ 70 ]

Algunas de estas reacciones generan una fuente de energía celular, ATP , de manera similar a la respiración aeróbica de las células eucariotas , excepto que el aceptor final de electrones no es oxígeno molecular , sino fumarato o nitrato . En la respiración aeróbica , el oxidante final es oxígeno molecular , que acepta cuatro electrones de un donador de electrones como el NADH para convertirse en agua . E. coli , como anaerobio facultativo , puede llevar a cabo tanto la respiración aeróbica como la respiración anaeróbica mediada por menaquinona. [ 70 ]

Historia

En 1929, el científico danés Henrik Dam investigó el papel del colesterol alimentando a pollos con una dieta baja en colesterol. [ 71 ] Inicialmente replicó experimentos informados por científicos del Colegio Agrícola de Ontario . [ 72 ] McFarlane, Graham y Richardson, que trabajaban en el programa de alimentación de pollitos en el OAC, utilizaron cloroformo para eliminar toda la grasa del alimento para pollitos. Observaron que los pollitos alimentados solo con alimento bajo en grasa desarrollaban hemorragias y comenzaban a sangrar por los sitios de marcaje. [ 73 ] Dam descubrió que estos defectos no podían revertirse agregando colesterol purificado a la dieta. Parecía que  , junto con el colesterol  , se extraía un segundo compuesto del alimento, y este compuesto fue llamado vitamina de la coagulación. La nueva vitamina recibió la letra K porque los descubrimientos iniciales se informaron en una revista alemana, en la que fue designada como Koagulationsvitamin . Edward Adelbert Doisy, de la Universidad de Saint Louis, realizó gran parte de la investigación que condujo al descubrimiento de la estructura y la naturaleza química de la vitamina K. [ 74 ] Dam y Doisy compartieron el Premio Nobel de Medicina de 1943 por su trabajo sobre las vitaminas K1 y K2 , publicado en 1939. Varios laboratorios sintetizaron el/los compuesto(s) en 1939. [ 75 ]

Durante varias décadas, el modelo de pollos con deficiencia de vitamina K fue el único método para cuantificar la vitamina K en diversos alimentos: se inducía una deficiencia de vitamina K en los pollos y posteriormente se les alimentaba con cantidades conocidas de alimentos que contenían vitamina K. El grado en que la dieta restauraba la coagulación sanguínea se tomaba como medida de su contenido de vitamina K. Tres grupos de médicos llegaron a esta conclusión de forma independiente: el Instituto Bioquímico de la Universidad de Copenhague (Dam y Johannes Glavind), el Departamento de Patología de la Universidad de Iowa (Emory Warner, Kenneth Brinkhous y Harry Pratt Smith) y la Clínica Mayo ( Hugh Butt , Albert Snell y Arnold Osterberg). [ 76 ]

El primer informe publicado sobre el tratamiento exitoso con vitamina K de una hemorragia potencialmente mortal en un paciente ictérico con deficiencia de protrombina fue realizado en 1938 por Smith, Warner y Brinkhous. [ 77 ]

La función precisa de la vitamina K no se descubrió hasta 1974, cuando se confirmó que la protrombina , una proteína de la coagulación sanguínea, dependía de la vitamina K. Cuando la vitamina está presente, la protrombina tiene aminoácidos cerca del extremo amino de la proteína como γ-carboxiglutamato en lugar de glutamato , y es capaz de unirse al calcio, parte del proceso de coagulación. [ 78 ]

Investigación

Osteoporosis

La vitamina K es necesaria para la gamma-carboxilación de la osteocalcina en el hueso. [ 79 ] El riesgo de osteoporosis , evaluado mediante la densidad mineral ósea y las fracturas, no se vio afectado en personas en tratamiento con warfarina  , un antagonista de la vitamina K. [ 80 ] Los estudios que investigan si la suplementación con vitamina K reduce el riesgo de fracturas óseas han mostrado resultados contradictorios. [ 4 ] [ 79 ] [ 81 ] [ 82 ]

Salud cardiovascular

La proteína Gla de la matriz es una proteína dependiente de la vitamina K que se encuentra en el hueso, pero también en tejidos blandos como las arterias, donde parece funcionar como una proteína anticalcificación. En estudios con animales, aquellos que carecen del gen de la MGP presentan calcificación de las arterias y otros tejidos blandos. [ 4 ] En humanos, el síndrome de Keutel es un trastorno genético recesivo poco frecuente asociado con anomalías en el gen que codifica la MGP y caracterizado por una calcificación anormal y difusa del cartílago . [ 83 ] Estas observaciones llevaron a la teoría de que, en humanos, la MGP carboxilada de forma inadecuada, debido a una baja ingesta dietética de la vitamina, podría aumentar el riesgo de calcificación arterial y enfermedad coronaria. [ 4 ]

En metaanálisis de estudios poblacionales, la ingesta baja de vitamina K se asoció con MGP inactiva, calcificación arterial [ 84 ] y rigidez arterial. [ 85 ] [ 86 ] Las ingestas dietéticas más bajas de vitamina K1 y vitamina K2 también se asociaron con una mayor enfermedad coronaria . [ 36 ] [ 87 ] Cuando se evaluó la concentración sanguínea de vitamina K1 circulante, hubo un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas vinculado a una concentración baja. [ 88 ] [ 89 ] En contraste con estos estudios poblacionales, una revisión de ensayos aleatorizados que utilizaron suplementación con vitamina K1 o vitamina K2 no informó ningún papel en la mitigación de la calcificación vascular o la reducción de la rigidez arterial. Los ensayos fueron demasiado cortos para evaluar cualquier impacto en la enfermedad coronaria o la mortalidad. [ 90 ]

Otro

Los estudios poblacionales sugieren que el estado de la vitamina K puede tener funciones en la inflamación, la función cerebral, la función endocrina y un efecto anticancerígeno. Para todos estos aspectos, no hay suficiente evidencia de ensayos de intervención para extraer conclusiones. [ 4 ] Según una revisión de ensayos observacionales, el uso a largo plazo de antagonistas de la vitamina K como terapia anticoagulante se asocia con una menor incidencia de cáncer en general. [ 91 ] Existen revisiones contradictorias sobre si los agonistas reducen el riesgo de cáncer de próstata. [ 92 ] [ 93 ]

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