Cloruro de xanomelina/trospio

La combinación de xanomelina y cloruro de trospio , comercializada bajo el nombre de Cobenfy , es un medicamento de dosis fija utilizado para el tratamiento de la esquizofrenia . ^{[ 1 ]} Contiene xanomelina , un agonista muscarínico , y cloruro de trospio , un antagonista muscarínico . ^{[ 1 ]} La xanomelina es un agonista de los receptores muscarínicos de acetilcolina M ₄ y M ₁ con preferencia funcional . ^{[ 1 ]} El cloruro de trospio es un antagonista muscarínico no selectivo de acción periférica. ^{[ 1 ]}

Los efectos secundarios más comunes de la xanomelina/cloruro de trospio incluyen náuseas , indigestión , estreñimiento , vómitos , hipertensión , dolor abdominal , diarrea , taquicardia (aumento del ritmo cardíaco), mareos y reflujo gastroesofágico . ^{[ 2 ] [ 3 ]}

En septiembre de 2024, fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Es el primer fármaco antipsicótico aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para tratar la esquizofrenia que actúa sobre los receptores colinérgicos en lugar de los receptores de dopamina , que durante mucho tiempo han sido el tratamiento estándar. ^{[ 2 ] [ 4 ]} La FDA lo considera un medicamento de primera clase . ^{[ 5 ]} El cloruro de trospio es un antagonista muscarínico no selectivo periférico para mitigar los efectos secundarios dependientes de los agonistas muscarínicos periféricos. Se hipotetiza que el mecanismo de acción de la xanomelina en este contexto es a través de la modulación de ciertos circuitos de neurotransmisores , incluyendo la acetilcolina , la dopamina y el glutamato , lo que puede proporcionar beneficios terapéuticos en la esquizofrenia y afecciones relacionadas. ^{[ 6 ]}

La xanomelina/cloruro de trospio está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

La información de prescripción de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para la combinación incluye advertencias de que la xanomelina/cloruro de trospio puede causar retención urinaria, aumento de la frecuencia cardíaca, disminución del movimiento gástrico o angioedema (hinchazón debajo de la piel) de la cara y los labios. ^{[ 2 ]}

Los efectos secundarios más comunes de la xanomelina/cloruro de trospio incluyen náuseas , indigestión , estreñimiento , vómitos , hipertensión , dolor abdominal , diarrea , taquicardia (aumento del ritmo cardíaco), mareos y enfermedad por reflujo gastroesofágico . ^{[ 2 ] [ 3 ]}

Los datos preclínicos respaldan la hipótesis de que el mecanismo de acción central de la xanomelina está mediado principalmente a través de la estimulación de los receptores muscarínicos M ₄ y M ₁ del cerebro . ^{[ 7 ]} Los receptores muscarínicos M ₄ se expresan en mayor medida en el mesencéfalo, que controla la planificación motora y de la acción, la toma de decisiones, la motivación, el refuerzo y la percepción de la recompensa. Los receptores muscarínicos M ₁ se expresan en mayor medida en las regiones de la corteza cerebral , que regulan procesos de nivel superior, incluidos el lenguaje, la memoria, el razonamiento, el pensamiento, el aprendizaje, la toma de decisiones, la emoción, la inteligencia y la personalidad. ^{[ 8 ]} A diferencia de los medicamentos antipsicóticos que bloquean directamente la dopamina D ₂ y la serotonina 5-HT _2A , la estimulación de los receptores M ₄ y M ₁ reequilibra indirectamente los circuitos dopaminérgicos y glutamatérgicos involucrados en los síntomas asociados con enfermedades neurológicas y neuropsiquiátricas como la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer . Según estudios farmacológicos y genéticos preclínicos, los receptores M4 _parecen modular tanto la psicosis como los síntomas cognitivos, mientras que los receptores _M1 modulan predominantemente los síntomas cognitivos y regulan modestamente los síntomas de la psicosis. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

El cloruro de trospio es un antagonista muscarínico no selectivo , pero no atraviesa la barrera hematoencefálica . ^{[ 11 ]} Como resultado, puede contrarrestar los efectos secundarios periféricos de la xanomelina causados ​​por la activación de los receptores M ₄ y M ₁ sin afectar el sistema nervioso central . ^{[ 12 ]}

La xanomelina se sintetizó por primera vez en 1997 en una colaboración entre las compañías farmacéuticas Eli Lilly y Novo Nordisk con el objetivo de retrasar el deterioro cognitivo en personas con enfermedad de Alzheimer. En un estudio de fase II, se observaron mejoras significativas en la cognición en personas con Alzheimer junto con mejoras sorprendentes en síntomas conductuales como alucinaciones, delirios, suspicacia y agitación. ^{[ 13 ]} En un estudio de seguimiento controlado con placebo en participantes con esquizofrenia, se observaron efectos similares en los síntomas de psicosis con xanomelina. ^{[ 14 ]} Sin embargo, los efectos secundarios mediados por el sistema colinérgico impidieron que la xanomelina avanzara a los ensayos de fase III.

La xanomelina fue licenciada a Karuna Therapeutics en 2012 y KarXT se creó posteriormente como una formulación de dos fármacos mediante la adición de trospio. El trospio es un bloqueador de receptores muscarínicos no selectivo y que no penetra en el cerebro, lo que puede mejorar los efectos secundarios periféricos de la xanomelina. En 2019, el ensayo clínico de fase II controlado con placebo EMERGENT-1 de KarXT en adultos con esquizofrenia alcanzó el criterio de valoración principal de un cambio con respecto al valor basal en la puntuación total de la escala de síndromes positivos y negativos (PANSS) en la semana 5 en comparación con el placebo. ^{[ 15 ]} Los resultados del ensayo se publicaron posteriormente en el New England Journal of Medicine. ^{[ 16 ]} En agosto de 2022, Karuna Therapeutics anunció que KarXT había alcanzado el criterio de valoración principal en el ensayo de fase III EMERGENT-2 y en marzo de 2023, Karuna Therapeutics anunció que KarXT había alcanzado su criterio de valoración principal en la fase III EMERGENT-3, y que estaba presentando el fármaco para su aprobación ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). ^{[ 17 ]} Los resultados de los ensayos clínicos EMERGENT-2 y EMERGENT-3 se publicaron en The LANCET y JAMA-Psychiatry respectivamente. ^{[ 18 ] [ 19 ]} En septiembre de 2023, Karuna anunció que había presentado la solicitud de nuevo fármaco (NDA) para KarXT y en noviembre de 2023, la FDA comenzó su revisión y fijó la fecha PDUFA para septiembre de 2024. ^{[ 20 ]}

La FDA evaluó la efectividad de xanomelina/cloruro de trospio para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos basándose en dos estudios con diseños idénticos. ^{[ 2 ]} El estudio 1 (NCT04659161, EMERGENT-2) y el estudio 2 (NCT04738123, EMERGENT-2) fueron estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de 5 semanas de duración en adultos con un diagnóstico de esquizofrenia según los criterios del DSM-5. ^{[ 1 ] [ 2 ]} La medida de eficacia primaria fue el cambio desde el inicio en la puntuación total de la escala de síndromes positivos y negativos (PANSS) en la semana 5. ^{[ 2 ]} La PANSS es una escala de 30 ítems que mide los síntomas de la esquizofrenia. ^{[ 2 ]} Cada ítem es calificado por un clínico en una escala de siete puntos. ^{[ 2 ]} En ambos estudios, los participantes que recibieron xanomelina/cloruro de trospio experimentaron una reducción significativa de los síntomas desde el inicio hasta la semana 5, según lo medido por la puntuación total de PANSS en comparación con el grupo placebo. ^{[ 2 ]} La FDA otorgó la aprobación de xanomelina/tropsio a Bristol-Myers Squibb , que adquirió Karuna Therapeutics durante la revisión de la FDA en marzo de 2024. ^{[ 2 ]} Xanomelina/trospio, también conocido como KarXT, se comercializa bajo el nombre de Cobenfy. ^{[ 21 ]} Cobenfy es una marca registrada de Karuna Therapeutics.

Los ensayos EMERGENT-2 y EMERGENT-3 reclutaron a 470 adultos con esquizofrenia. ^{[ 3 ]} Los ensayos se llevaron a cabo en 39 centros en Estados Unidos y Ucrania. ^{[ 3 ]} Hubo 425 participantes de los Estados Unidos. ^{[ 3 ]} La eficacia de la combinación (que es una medida de qué tan bien funciona el fármaco) se evaluó en dos ensayos clínicos para 470 participantes con esquizofrenia, y la seguridad se evaluó en los dos ensayos en un total de 504 participantes con esquizofrenia que recibieron al menos una dosis de xanomelina/cloruro de trospio. ^{[ 3 ]} Se utilizaron los mismos ensayos para evaluar la eficacia y la seguridad. ^{[ 3 ]} El número de participantes que representan los hallazgos de eficacia difiere del número de participantes que representan los hallazgos de seguridad debido a que se analizaron diferentes grupos de participantes del estudio para la eficacia y la seguridad. ^{[ 3 ]} En los ensayos, los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir xanomelina/cloruro de trospio o placebo, y ni los participantes ni los proveedores de atención sabían qué tratamiento se administraba durante el ensayo. ^{[ 3 ]} Los síntomas de la esquizofrenia se midieron utilizando una medida de síntomas de esquizofrenia administrada por el clínico llamada Escala de Síndromes Positivos y Negativos (PANSS). ^{[ 3 ]} El beneficio de COBENFY se evaluó en ambos ensayos determinando la mejora en los síntomas de la esquizofrenia (la diferencia en las puntuaciones de la PANSS antes y después de cinco semanas de tratamiento). ^{[ 3 ]}

• Lista de antipsicóticos en fase de investigación
• Lista de fármacos en fase de investigación para el trastorno bipolar

• Ensayo clínico número NCT04659161 para "Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de KarXT en pacientes adultos hospitalizados con esquizofrenia y psicosis aguda (EMERGENT-2)" en ClinicalTrials.gov.
• Ensayo clínico número NCT04738123 para "Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de KarXT en pacientes adultos hospitalizados con esquizofrenia y psicosis aguda (EMERGENT-3)" en ClinicalTrials.gov.