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Articulo de referencia

Kataegis

Figura 1: El gráfico de lluvia representa la distancia intermutacional de los genes del cáncer de mama y rastrea la sustitución de pares de bases en cada mutación. A) muestra un...

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Figura 1: El gráfico de lluvia representa la distancia intermutacional de los genes del cáncer de mama y rastrea la sustitución de pares de bases en cada mutación. A) muestra un patrón de kataegis agrupado en una pequeña región (indicada por los puntos rojos), y B) muestra patrones de kataegis dispersos por todo el genoma.

En biología molecular , la kataegis describe un patrón de hipermutaciones localizadas identificadas en algunos genomas cancerosos , en el que se produce un gran número de mutaciones de pares de bases altamente estructuradas en una pequeña región del ADN. [ 1 ] Los grupos mutacionales suelen tener varios cientos de pares de bases de longitud, alternando entre un amplio rango de patrones de sustitución C→T y un amplio rango de patrones de sustitución G→A. Esto sugiere que la kataegis se lleva a cabo en solo una de las dos hebras molde del ADN durante la replicación. [ 1 ] En comparación con otras mutaciones relacionadas con el cáncer, como la cromotripsis , la kataegis es más frecuente; no es un proceso acumulativo, sino que probablemente ocurre durante un ciclo de replicación . [ 2 ]

El término kataegis (καταιγίς) deriva de la antigua palabra griega que significa "tormenta eléctrica". Fue utilizado por primera vez por científicos del Wellcome Trust Sanger Institute para describir sus observaciones de células de cáncer de mama. En el proceso de mapeo de grupos de mutaciones en todo el genoma, utilizaron una herramienta de visualización llamada " gráficos de lluvia ", como se muestra en la imagen de la derecha, con la que observaron un patrón de agrupamiento para kataegis. [ 1 ]

Mecanismo

Se ha demostrado que las regiones de kataegis se localizan junto con regiones de reordenamientos genómicos somáticos . [ 1 ] En estas regiones, conocidas como puntos de ruptura, los pares de bases son más propensos a ser eliminados, sustituidos o translocados. La mayoría de las hipótesis sobre la kataegis implican errores durante la reparación frecuente del ADN en los puntos de ruptura. Un conjunto de enzimas del sistema de reparación del ADN interviene para eliminar el par de bases incorrecto. Cuando estas enzimas intentan reparar el daño mutacional, desenrollan el ADN en cadenas simples y crean regiones de lesión que no contienen una base de purina/pirimidina. A lo largo de la región de lesión, las bases en el ADN monocatenario (ssDNA) no apareado son más accesibles a los grupos de enzimas modificadoras que pueden causar más daño en la secuencia, formando así los cúmulos mutacionales observados en la kataegis. [ 3 ]

Se supone que dos familias de enzimas están relacionadas con kataegis. La familia de enzimas APOBEC (" enzima de edición de ARNm de apolipoproteína B , similar a un polipéptido catalítico") causa predominantemente mutaciones C→T, y la ADN polimerasa de síntesis de ADN translesional (TLS) causa mutaciones C→G o C→T.

Familia de enzimas APOBEC (mutaciones C→T)

Figura 2: APOBEC desaminasa para Homo sapiens . Este es un modelo 3D para la proteína APOBEC-2. [ 4 ]

La familia APOBEC es un grupo de enzimas citidina desaminasas que desempeña un papel importante en el sistema inmunitario. Su función principal es inducir mutaciones genéticas en los anticuerpos, que necesitan una gran variedad de genes para unirse a diferentes antígenos. [ 5 ] La familia APOBEC también puede proteger contra la infección por retrovirus de ARN y retrotransposones. [ 4 ] En un ADN monocatenario (ssDNA), APOBEC puede transferir un grupo amino de una citosina (C) y convertirlo en un uracilo (U); dichas mutaciones pueden desaminar el gen viral y terminar el proceso de retrotranscripción que codifica el ARN de nuevo en ADN. [ 6 ]

Como se muestra en la Figura 1, las mutaciones de base en las regiones kataegis se encontraron casi exclusivamente de citosina a timina en el contexto de un dinucleótido TpC (p denota el esqueleto de fosforribosa). [ 1 ] En los sitios de lesión del ADN, la enzima APOBEC puede tener acceso a ADN monocatenario largo e inducir una mutación C→U. La familia APOBEC es procesiva y puede continuar induciendo múltiples mutaciones en una pequeña región. [ 7 ] Si esta parte del ADN se replica antes de que se repare dicha mutación, la mutación se transmite a los subclones. [ 3 ] [ 8 ] El par CG original se convertirá en un par TA después de una ronda de replicación, de ahí la mutación C→T predominantemente observada en kataegis.

Dentro de la familia APOBEC, la subfamilia APOBEC3 es responsable de la protección contra retrovirus como el VIH (que se sabe que es modificado por APOBEC3F y APOBEC3G). [ 9 ] [ 10 ] Dado que sus funciones originales incluyen la edición de ADN monocatenario, es más probable que sean responsables de causar un gran número de mutaciones en el ADN monocatenario humano. El vínculo directo entre las desaminasas APOBEC y los grupos cataegísticos de mutaciones se obtuvo recientemente mediante la expresión de una desaminasa hiperactiva en células de levadura. [ 7 ] Evidencia reciente ha vinculado la sobreexpresión del miembro de la familia APOBEC3B con múltiples cánceres humanos, destacando su posible contribución a la inestabilidad genómica y la cataegis. [ 11 ]

Mientras tanto, se ha demostrado que la citidina desaminasa inducida por activación (AID) facilita la formación de kataegis en linfomas humanos . [ 8 ] La función principal de AID es diversificar los genes entre las células inmunitarias. Investigaciones recientes muestran que AID está involucrada en mutaciones específicas de sitio en tumores de células B, mientras que la subfamilia APOBEC3 causa mutaciones no específicas y transgenómicas en tumores de células no B. [ 8 ] [ 12 ]

Figura 3: Pueden ocurrir diferentes errores cuando la ADN polimerasa TLS inserta sobre una lesión. A) Incorporación errónea de una base: se inserta una citosina no coincidente (azul) para emparejarse con una adenina (asterisco). B) Deslizamiento: se inserta una adenina adicional en la secuencia. C) Horquilla en la secuencia: la polimerasa pasa por la horquilla durante la replicación de la cadena naciente.

ADN polimerasa TLS (mutaciones C→G y C→T)

La familia de polimerasas de ADN de síntesis de ADN translesional (TLS) introduce nucleótidos para unir los sitios apurínicos/apirimidínicos en las lesiones del ADN. Debido a la naturaleza de la función de esta enzima, la polimerasa de ADN TLS presenta altas tasas de error. Puede deslizarse en la secuencia o insertar pares de bases A o C en una región distorsionada de la cadena de ADN; como se muestra en la Figura 3, la polimerasa de ADN TLS puede causar mutaciones de diversas maneras. [ 3 ]

Entre las ADN polimerasas TLS, Rev1 posee un mecanismo para insertar citosina en sitios de lesión que no contienen una plantilla. Dado que Rev1 no lee según el modelo de pares de bases de Watson y Crick , puede introducir cualquier nucleótido aleatorio en la secuencia de ADN. En la mayoría de los casos experimentales, Rev1 es responsable de la mutación C→G durante la reparación del ADN. [ 3 ] El efecto de Rev1 puede combinarse con el de la familia APOBEC. Si la glicosilasa específica detecta el error de mutación C→U , cortará el par de bases y formará un sitio apurínico/apirimidínico. En este caso, la ADN polimerasa TLS puede intervenir e inducir la mutación C→G. [ 12 ] En datos de investigación sobre levaduras, Rev1 y Rev3 pueden explicar hasta el 98% de las sustituciones de pares de bases y el 95% de las mutaciones inducidas por UV. [ 13 ]

Pol ζ es otro tipo de ADN polimerasa TLS que colabora con Rev1 (principalmente Rev1p) en el proceso de formación de hipermutaciones en eucariotas. Se postula que Pol ζ contribuye a los intercambios de alelos homólogos. Puede extenderse desde una región de ADN distorsionada o abultada debido a desajustes y sortear ciertos sitios de lesión en el ADN. [ 14 ] Según investigaciones en levaduras, Pol ζ puede transmitir diferentes mutaciones con una eficiencia de aproximadamente el 10%, mucho más frecuentemente que otras polimerasas. Cuando Pol ζ lee los sitios de mutación, las mutaciones genéticas permanecen y se transmiten a la siguiente ronda de replicación. [ 13 ]

Importancia clínica

La kataegis se observa con frecuencia en pacientes con cáncer de mama, y ​​también está presente en cánceres de pulmón, cuello uterino, cabeza y cuello, y vejiga, como lo demuestran los resultados del seguimiento de las firmas de mutación de APOBEC. [ 3 ] Comprender el mecanismo de la kataegis puede ser útil para futuras investigaciones sobre el desarrollo del cáncer. Debido a los patrones altamente definidos de las mutaciones en la kataegis, los investigadores pueden crear modelos estadísticos para identificar los loci propensos a mutaciones. [ 3 ]

Las investigaciones han descubierto que la kataegis podría ser un buen indicador pronóstico para pacientes con cáncer de mama, y ​​que existe una diferencia en la esperanza de vida entre las pacientes con kataegis y las que no la presentan. La razón específica no está clara. Dado que la kataegis provoca la regulación positiva y negativa de diferentes factores, se plantea la hipótesis de que podría haber regulado negativamente el gen relacionado con la migración, lo que provocaría que el tumor fuera menos invasivo. [ 15 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 Nik-Zainal, Serena; Alexandrov, Ludmil B.; Wedge, David C.; Van Loo, Peter; Greenman, Christopher D.; Raine, Keiran; Jones, David; Hinton, Jonathan; Marshall, John (mayo de 2012). " Procesos mutacionales que moldean los genomas de 21 cánceres de mama" . Cell . 149 (5): 979– 993. doi : 10.1016/j.cell.2012.04.024 . PMC 3414841. PMID 22608084 .  
  2. ↑ Wang, Edwin (noviembre de 2013). "Comprensión de las alteraciones genómicas en los genomas del cáncer mediante un enfoque de red integradora". Cancer Letters . 340 (2): 261– 269. arXiv : 1409.3263 . doi : 10.1016 / j.canlet.2012.11.050 . PMID 23266571. S2CID 32328448 .  
  3. 1 2 3 4 5 6 Chan, Kin; Gordenin, Dmitry A. (23 de noviembre de 2015). "Grupos de mutaciones múltiples: incidencia y mecanismos moleculares" . Annual Review of Genetics . 49 (1): 243– 267. doi : 10.1146/annurev - genet-112414-054714 . ISSN 0066-4197 . PMC 4710516. PMID 26631512 .   
  4. 1 2 Prochnow, Courtney; Bransteitter, Ronda; Klein, Michael G.; Goodman, Myron F.; Chen, Xiaojiang S. (enero de 2017). "La estructura cristalina de APOBEC-2 y sus implicaciones funcionales para la desaminasa AID". Nature . 445 ( 7126): 447– 451. doi : 10.1038/nature05492 . ISSN 0028-0836 . PMID 17187054. S2CID 4394772 .   
  5. ↑ Conticello, Silvestro G.; Thomas, Cornelia JF; Petersen-Mahrt, Svend K.; Neuberger, Michael S. (febrero de 2005). "Evolución de la familia AID/APOBEC de desaminasas de polinucleótidos (desoxi)citidina" . Biología molecular y evolución . 22 (2): 367– 377. doi : 10.1093/molbev/msi026 . ISSN 1537-1719 . PMID 15496550 .  
  6. ↑ Smith, Harold C.; Bennett, Ryan P.; Kizilyer, Ayse; McDougall, William M.; Prohaska, Kimberly M. (mayo de 2012). " Funciones y regulación de la familia de proteínas APOBEC" . Seminars in Cell & Developmental Biology . 23 (3): 258– 268. doi : 10.1016/j.semcdb.2011.10.004 . PMC 4017262. PMID 22001110 .  
  7. 1 2 Lada, Artem G; Dhar, Alok; Boissy, Robert J; Hirano, Masayuki; Rubel, Aleksandr A; Rogozin, Igor B; Pavlov, Youri I (2012). "La citosina desaminasa AID/APOBEC induce kataegis en todo el genoma" . Biología Directa . 7 (1): 47. doi : 10.1186/1745-6150-7-47 . ISSN 1745-6150 . PMC 3542020 . PMID 23249472 .   
  8. 1 2 3 Casellas, Rafael; Basu, Uttiya; Yewdell, William T.; Chaudhuri, Jayanta; Robbiani, Davide F.; Di Noia, Javier M. (marzo 2016). "Mutaciones, kataegis y translocaciones en células B: comprensión de la actividad promiscua de la AID" . Inmunología de Reseñas de la Naturaleza . 16 (3): 164– 176. doi : 10.1038/nri.2016.2 . ISSN 1474-1733 . PMC 4871114 . PMID 26898111 .   
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  10. ↑ Mbisa, JL; Bu, W.; Pathak, VK (15 de mayo de 2010). "APOBEC3F y APOBEC3G inhiben la integración del ADN del VIH-1 mediante diferentes mecanismos" . Journal of Virology . 84 (10): 5250– 5259. doi : 10.1128/JVI.02358-09 . ISSN 0022-538X . PMC 2863843. PMID 20219927 .   
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  12. 1 2 Roberts, Steven A.; Gordenin, Dmitry A. (diciembre de 2014). "Hipermutación en genomas de cáncer humano: huellas y mecanismos" . Nature Reviews Cancer . 14 (12): 786– 800. doi : 10.1038/nrc3816 . ISSN 1474-175X . PMC 4280484. PMID 25568919 .   
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  14. ↑ Waters, LS; Minesinger, BK; Wiltrout, ME; D'Souza, S.; Woodruff, RV; Walker, GC (1 de marzo de 2009). "Polimerasas de translesión eucariotas y sus funciones y regulación en la tolerancia al daño del ADN" . Microbiology and Molecular Biology Reviews . 73 (1): 134– 154. doi : 10.1128/MMBR.00034-08 . ISSN 1092-2172 . PMC 2650891. PMID 19258535 .   
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