ácido desoxicólico

El ácido desoxicólico es un ácido biliar . Es uno de los ácidos biliares secundarios, subproductos metabólicos de las bacterias intestinales . Los dos ácidos biliares primarios secretados por el hígado son el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico . Las bacterias metabolizan el ácido quenodesoxicólico en ácido litocólico , un ácido biliar secundario , y el ácido cólico en ácido desoxicólico. Existen otros ácidos biliares secundarios, como el ácido ursodesoxicólico . El ácido desoxicólico es soluble en alcohol y ácido acético . En estado puro, se presenta como un polvo cristalino de color blanco a blanquecino.

El ácido desoxicólico está disponible como medicamento genérico en los Estados Unidos desde abril de 2021, vendido bajo la marca Kybella, entre otras. ^{[ 8 ]}

El ácido desoxicólico se ha utilizado desde su descubrimiento en diversos campos de la medicina humana. En el cuerpo humano, se utiliza para emulsionar las grasas y facilitar su absorción intestinal . En algunos países (incluida Suiza) se ha autorizado como emulsionante en la industria alimentaria, ^{[ 9 ]} pero su uso ya no es común. Fuera del organismo, se utiliza como base experimental para colagogos y también para prevenir y disolver cálculos biliares .

En investigación, el ácido desoxicólico se utiliza como un detergente suave para el aislamiento de proteínas asociadas a la membrana. La concentración micelar crítica para el ácido desoxicólico es de aproximadamente 2,4–4 mM. ^{[ 10 ]}

El deoxicolato de sodio, la sal sódica del ácido desoxicólico, se usa frecuentemente como detergente biológico para lisar células y solubilizar componentes celulares y de membrana. ^{[ 11 ]} El deoxicolato de sodio mezclado con fosfatidilcolina se usa en inyecciones de mesoterapia para producir lipólisis y se ha utilizado como alternativa a la escisión quirúrgica en el tratamiento de lipomas . ^{[ 12 ]}

Los desoxicolatos y los derivados de los ácidos biliares en general se están estudiando activamente como estructuras para su incorporación en nanotecnología. ^{[ 13 ]} También han encontrado aplicación en microlitografía como componentes fotorresistentes. ^{[ 14 ]}

En Estados Unidos, el ácido desoxicólico, bajo la marca Kybella, está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para reducir la grasa moderada a severa debajo del mentón . ^{[ 6 ] [ 15 ]} Cuando se inyecta en la grasa submentoniana , el ácido desoxicólico ayuda a destruir las células grasas (adipocitos), que son metabolizadas por el cuerpo en el transcurso de varios meses. ^{[ 15 ]} Kybella es producido por Kythera Biopharmaceuticals . ^{[ 16 ] [ 17 ]}

Su función como detergente y agente aislante para proteínas de membrana también lo hace adecuado para la producción de vacunas de proteínas de membrana externa (OMP), como MenB, una vacuna noruega desarrollada a principios de la década de 1990. ^{[ 18 ]} La vacuna MeNZB se produjo utilizando el mismo método. ^{[ 19 ]}

El ácido desoxicólico se une y activa la enzima de membrana NAPE-PLD , la cual cataliza la liberación del cannabinoide endógeno anandamida y otras N-aciletanolaminas . Estas moléculas de señalización bioactivas desempeñan funciones importantes en diversas vías fisiológicas, incluyendo la respuesta al estrés y al dolor , el apetito y la longevidad . ^{[ 20 ]}

Algunas publicaciones señalan el efecto del ácido desoxicólico como inmunoestimulante ^{[ 21 ] [ 22 ]} del sistema inmunitario innato , activando a sus principales actores, los macrófagos . Según estas publicaciones, una cantidad suficiente de ácido desoxicólico en el cuerpo humano se correspondería con una buena respuesta inmunitaria del sistema inmunitario no específico. Estudios clínicos realizados en las décadas de 1970 y 1980 confirman la expectativa de que el ácido desoxicólico participa en los procesos naturales de curación de inflamaciones locales , ^{[ 23 ] [ 24 ]} diferentes tipos de herpes , ^{[ 25 ] [ 26 ]} y posiblemente cáncer . ^{[ 27 ] [ 28 ]}

El desoxicolato y otros ácidos biliares secundarios causan daño al ADN . ^{[ 29 ]} Los ácidos biliares secundarios aumentan la producción intracelular de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, lo que resulta en un mayor estrés oxidativo y daño al ADN. ^{[ 30 ] [ 31 ]} Como se muestra en la figura siguiente, el desoxicolato añadido a la dieta de ratones aumentó el nivel de 8-oxo-dG , un daño oxidativo al ADN, en el epitelio colónico de los ratones. Cuando el nivel de daño al ADN inducido por desoxicolato es alto, las enzimas de reparación del ADN que normalmente revierten el daño al ADN pueden no ser capaces de mantener el ritmo.

El daño al ADN se ha propuesto con frecuencia como una causa importante del cáncer. ^{[ 32 ] [ 33 ]} El daño al ADN puede dar lugar al cáncer al causar mutaciones.

Cuando se añadió desoxicolato a la comida de ratones de manera que sus heces contuvieran desoxicolato en un nivel similar al presente en las heces de humanos con una dieta rica en grasas, entre el 45 % y el 56 % de los ratones desarrollaron cáncer de colon durante los siguientes 10 meses, mientras que ninguno de los ratones con una dieta sin desoxicolato desarrolló cáncer. ^{[ 34 ] [ 35 ]} Por lo tanto, la exposición del colon al desoxicolato puede causar cáncer en ratones. Sin embargo, este mismo estudio informó que, cuando se añadió ácido clorogénico a la dieta junto con desoxicolato, solo el 18 % de los ratones desarrollaron cáncer de colon. El ácido clorogénico es un componente de alimentos y bebidas comunes; el café contiene un promedio de 53,8  mg de ácido clorogénico por cada 100 ml . ^{[ 36 ]} Por lo tanto, para consumir el nivel de ácido clorogénico utilizado en el estudio, un ser humano con una dieta diaria "estándar" de 2000 calorías (416  g/día; 250  g de carbohidratos, 100  g de proteínas, 66  g de grasas) necesitaría consumir aproximadamente 55  ml de café cada día, o poco menos de 2 onzas líquidas .

En humanos, niveles más altos de desoxicolato colónico se asocian con mayor frecuencia de cáncer de colon. Por ejemplo, las concentraciones de desoxicolato fecal en afroamericanos (que consumen una dieta relativamente alta en grasas) son más de cinco veces mayores que las de los africanos nativos en Sudáfrica (que consumen una dieta baja en grasas). ^{[ 37 ]} Los hombres afroamericanos tienen una alta incidencia de cáncer de colon de 72 por 100 000, ^{[ 38 ]} mientras que los africanos nativos en Sudáfrica tienen una baja tasa de incidencia de cáncer de colon de menos de 1 por 100 000, ^{[ 39 ]} una diferencia de más de 72 veces en las tasas de cáncer de colon.

Un estudio prospectivo en humanos que investigó la relación entre los metabolitos microbianos y el cáncer encontró una fuerte correlación entre el ácido desoxicólico circulante y el riesgo de cáncer colorrectal en mujeres. ^{[ 40 ]}

Varios factores, como la dieta, la obesidad y el ejercicio, afectan el nivel de desoxicolato en el colon humano. Cuando se cambió la dieta habitual de los humanos a una dieta basada en carne, huevo y queso durante cinco días, el desoxicolato en sus heces aumentó de 2 a 10 veces. ^{[ 41 ]} Las ratas alimentadas con dietas con un 30 % de sebo de res (alto en grasa) tenían casi el doble de desoxicolato en sus heces que las ratas alimentadas con un 5 % de sebo de res (bajo en grasa). ^{[ 42 ]} En el mismo estudio, la adición de elementos dietéticos adicionales como la curcumina o el ácido cafeico a la dieta alta en grasa (30 % de sebo de res) de las ratas redujo el desoxicolato en sus heces a niveles comparables a los observados en las ratas con una dieta baja en grasa. La curcumina es un componente de la especia cúrcuma, y ​​el ácido cafeico es un componente presente en altas concentraciones en algunas frutas y especias. ^{[ 43 ]} El ácido cafeico también es un producto de la descomposición digestiva del ácido clorogénico, presente en altas concentraciones en el café y algunas frutas y verduras. ^{[ 44 ]}

Además de las grasas, el tipo o la cantidad de proteína en la dieta también pueden afectar los niveles de ácidos biliares. El cambio de una dieta con proteína proveniente de caseína a una dieta con proteína proveniente de hidrolizado de proteína de salmón produjo un aumento de hasta 6 veces en los niveles de ácidos biliares en el plasma sanguíneo de ratas. ^{[ 45 ]} En humanos, agregar una dieta alta en proteínas a una dieta alta en grasas elevó el nivel de desoxicolato en el plasma en casi un 50 %. ^{[ 46 ]}

Obesity has been linked to cancer,^[47] and this link is in part through deoxycholate.^[48][49][50] In obese people, the relative proportion of Firmicutes (Gram-positive bacteria) in gut microbiota is increased resulting in greater conversion of the non-genotoxic primary bile acid, cholic acid, to carcinogenic deoxycholate.^[48]

Exercise decreases deoxycholate in the colon. Humans whose level of physical activity placed them in the top third had a 17% decrease in fecal bile acid concentration compared to those whose level of physical activity placed them in the lowest third.^[51] Rats provided with an exercise wheel had a lower ratio of secondary bile acids to primary bile acids than sedentary rats in their feces.^[52] There is a positive association of exercise and physical activity with cancer prevention, tolerance to cancer-directed therapies (radiation and chemotherapy), reduction in recurrence, and improvement in survival.^[53]