N -aciletanolamina

Una N -aciletanolamina ( NAE ) es un tipo de amida de ácido graso donde uno de varios tipos de grupos acilo está unido al átomo de nitrógeno de la etanolamina , y se forma metabólicamente por la ingesta de ácidos grasos esenciales a través de la dieta por ácidos grasos 20:4, n-6 y 22:6, n-3, ^{[ 1 ] [ 2 ]} y cuando el cuerpo está física y psicológicamente activo. ^{[ 3 ] [ 4 ]} El sistema de señalización endocannabinoide (SEC) es la principal vía por la cual los NAEs ejercen sus efectos fisiológicos en las células animales con similitudes en las plantas, y el metabolismo de los NAEs es una parte integral del SEC, ^{[ 5 ]} un sistema de señalización muy antiguo, que está claramente presente desde la divergencia de los protostomados / deuterostomados , ^{[ 6 ] [ 7 ]} e incluso más atrás en el tiempo, hasta el comienzo mismo de las bacterias, los organismos más antiguos de la Tierra que se sabe que expresan fosfatidiletanolamina , el precursor de los endocannabinoides, en sus membranas citoplasmáticas . Los metabolitos de ácidos grasos con afinidad por los receptores CB son producidos por cianobacterias , que divergieron de los eucariotas hace al menos 2000 millones de años (MA), por algas pardas que divergieron hace unos 1500 MA, por esponjas , que divergieron de los eumetazoos hace unos 930 MA, y linajes que preceden a la evolución de los receptores CB, ya que el evento de duplicación CB1 - CB2 pudo haber ocurrido antes de la divergencia lofotrocozoa -deuterostomo hace 590 MA. La amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) evolucionó relativamente recientemente, ya sea después de la evolución de los peces hace 400 MA, o después de la aparición de los mamíferos hace 300 MA, pero después de la aparición de los vertebrados . La vinculación de FAAH, receptores vanilloides (VR1) y anandamida (NAE 20:4) implica un acoplamiento entre las partes más antiguas restantes del sistema endocannabinoide, la lipasa de monoglicéridos (MGL), receptores CB, que evolucionaron antes de la divergencia metazoaria - bilateriana (es decir, entre los existentesHydra y sanguijuela ), pero se perdieron secundariamente en los Ecdysozoa y 2-araquidonilglicerol (2-AG). ^{[ 8 ]}

Estas amidas conceptualmente pueden formarse a partir de un ácido graso y etanolamina con la liberación de una molécula de agua, pero la síntesis biológica conocida utiliza una fosfolipasa D específica para escindir la unidad fosfolipídica de las N -acilfosfatidiletanolaminas . ^{[ 9 ]} Otra ruta se basa en la transesterificación de grupos acilo de la fosfatidilcolina mediante una actividad de N-aciltransferasa (NAT). Los sufijos -amina y -amida en estos nombres se refieren al átomo de nitrógeno único de la etanolamina que une el compuesto: se denomina "amina" en la etanolamina porque se considera un nitrógeno terminal libre en esa subunidad, mientras que se denomina "amida" cuando se considera en asociación con el grupo carbonilo adyacente de la subunidad acilo. Los nombres de estos compuestos pueden aparecer con "amida" o "amina", dependiendo del autor. ^{[ 10 ]}

Las N- aciletanolaminas (NAE) son descompuestas, o hidrolizadas , por la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) en etanolamina (MEA) y su ácido graso correspondiente , el ácido araquidónico . La FAAH se activa durante situaciones de estrés , lo que también aumenta la excitabilidad neuronal en la amígdala , un área cerebral crucial que media la ansiedad , y el efecto ansiolítico de la activación del receptor CB1 . ^{[ 11 ]} Se ha demostrado que la inhibición de FAAH aumenta los niveles de NAE in vivo y produce fenotipos deseables, que producen efectos analgésicos , ansiolíticos , neuroprotectores y antiinflamatorios , ^{[ 12 ]} como en atletas de alto rendimiento (es decir, atletas de élite) que presentan una extraordinaria variabilidad interindividual de rasgos físicos , pero también mentales , que influyen enormemente en sus logros deportivos y en la longevidad de su carrera, por un polimorfismo genético de FAAH que produce el SNP rs324420 ( alelo C385A ), asociado con una mayor sensibilidad de FAAH a la degradación proteolítica y una vida media más corta , en comparación con la variante C, ya que la variante A muestra propiedades catalíticas normales , pero una sensibilidad mejorada a la degradación, lo que lleva a una mayor señalización de NAE y anandamida (AEA). ^{[ 11 ]} La activación del receptor cannabinoide CB1 o CB2 en diferentes tejidos , incluida la piel, inhibe la FAAH y, por lo tanto, aumenta los niveles de endocannabinoides . ^{[ 13 ]}

Ejemplos de N -aciletanolaminas incluyen: ^{[ 14 ]}

• La anandamida ( N- araquidoniletanolamina; NAE) o araquidoniletanolamina (AEA: _{C₂₂H₃₇NO₂} ; ₂₀ : 4 , ω -6 ₎ es la amida del ácido araquidónico (C₂₀H₃₂O₂ ; ₂₀ :4, ω-6) y _la etanolamina ₍ MEA: C₂H₇NO ) . _[ 15 ^{] Es el} ligando de los receptores cannabinoides y del receptor vanilloide _que atenúa la sensación de dolor . ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} Donde la unión a los receptores cannabinoides está acoplada a la liberación de óxido nítrico (NO) en el sistema nervioso central de los invertebrados y en las células inmunitarias periféricas tanto de invertebrados como de humanos. ^{[ 20 ]}
• La N - palmitoiletanolamina (PEA: C ₁₈ H ₃₇ NO ₂ ; 16:0) es la amida del ácido palmítico (C ₁₆ H ₃₂ O ₂ ; 16:0) y la etanolamina. Es un ligando de los receptores CB2 , ^{[ 21 ] [ 22 ]} y PPAR-α . ^{[ 23 ]} Tiene actividad antiinflamatoria y también atenúa la sensación de dolor en mamíferos , cuyos niveles aumentan después de condiciones neuroinflamatorias o neuropáticas tanto en animales como en humanos, posiblemente para ejercer una acción antiinflamatoria y analgésica local . ^{[ 19 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} La NAE 16:0 también se ha identificado en plantas como el maíz y las semillas de algodón, okra, tomate, ricino, soja y cacahuetes, ^{[ 27 ]} pero sus funciones fisiológicas siguen siendo desconocidas, ^{[ 28 ]}
• La N -alfa-linoleiletanolamida (ALEA: C ₂₀ H ₃₅ NO ₂ ; 18:3, ω-3) o anandamida (18:3, n-3), ^{[ 29 ]} es un producto metabólico del ácido α-linoleico (ALA: C ₁₈ H ₃₀ O ₂ ; 18:3, ω-3), un ácido graso omega-3, y la etanolamina (MEA: C ₂ H ₇ NO). ^{[ 30 ]}
• La N - oleoiletanolamina (OEA: C ₂₀ H ₃₉ NO ₂ ; 18:1, ω-9 ) es la amida del ácido oleico (C ₁₈ H ₃₄ O ₂ ; 18:1) y la etanolamina. Tiene efectos anorexígenos y permite la degradación de grasas al estimular el PPAR-alfa . ^{[ 31 ]} En las plantas, la NAE 18:1 está presente abundantemente en las semillas secas y sus niveles disminuyen durante la imbibición de las semillas, ^{[ 27 ] [ 32 ]} pero sus funciones fisiológicas aún no se han dilucidado. En humanos, los niveles plasmáticos de OEA también se han correlacionado positivamente con el estado de ánimo y las emociones positivas . ^{[ 4 ]} La OEA actúa principalmente en los receptores nucleares del receptor activado por proliferadores de peroxisomas-α (PPAR-α) y, en cierta medida, en los canales TRPV1 . ^{[ 33 ]}
• _La N- estearoiletanolamina ( SEA: _{C₂₀H₄₁NO₂} ; 18: 0 ₎ es la amida del ácido esteárico (C₁₈H₃₆O₂ ) _y la etanolamina (MEA: C₂H₇NO ) _{. Tiene} actividad proapoptótica . Opera independientemente de los receptores cannabinoides y vaniloides conocidos a los que se dirige la anandamida. ^{[ 31 ]} Es un inhibidor de la vía de señalización de los esfingolípidos , a través de la inhibición específica _{de la} ceramidasa (la ceramidasa convierte la ceramida en esfingosina ) y bloquea los efectos del TNF -α y del ácido araquidónico sobre la concentración intracelular ^de Ca²⁺ . ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}
• La N-linoleil etanolamida (MEA: C ₂₀ H ₃₇ NO ₂ ; 18:2, ω-6) o anandamida (18:2, n-6) es la etanolamida del ácido linoleico (LA: C ₁₈ H ₃₂ O ₂ ; 18: 2 , ω-6 ) y su etanolamina incorporada metabolizada (MEA: C ₂ H ₇ NO), ^{[ 37 ]} es el primer inhibidor natural de la hidrolasa de amida de ácidos grasos (FAAH) descubierto, también se deriva de los hidroperóxidos de NAE 20:4 (AEA) o sus análogos de linoleoilo por acción de la lipoxigenasa . ^{[ 20 ]}
• La N- docosahexaenoil etanolamina (DHEA: C ₂₄ H ₃₇ NO ₂ ; 22:6, ω-3), o anandamida (22:6, n-3) "sinaptamida", es la amida producida no oxidativamente del ácido docosahexaenoico (DHA: C ₂₂ H ₃₂ O ₂ ; 22:6, ω-3 ), derivado principalmente del aceite de pescado , que es el ácido graso poliinsaturado (PUFA) más abundante en el cerebro y la retina , ^{[ 38 ]} y la etanolamina (MEA: C ₂ H ₇ NO). ^{[ 39 ]} Puede actuar en los receptores CB1 y CB2, ^{[ 40 ] [ 41 ]} y tener efectos antiproliferativos en líneas celulares de cáncer de próstata y promover la sinaptogénesis , la neurogénesis y la neuritogénesis , ^{[ 42 ] [ 43 ]} y como metabolito endógeno del DHA, promueve el desarrollo y la función cerebral . ^{[ 44 ]}
• La N - docosatetraenoiletanolamina (DEA: C ₂₄ H ₄₁ NO ₂ ; 22:4,ω-6) actúa sobre el receptor CB1, ^{[ 21 ]} y posiblemente sobre el CB2. ^{[ 34 ]}
• N - eicosapentaenoiletanolamida (EPEA: C₂₂H₃₅NO₂ _; 20:5, ω - ₃ ) o anandamida (20:5, n-3). Es la amida del _ácido eicosapentaenoico (EPA: C₂₀H₃₀O₂ _; 20: 5 , n-3), _[ 45 _] ^que puede actuar sobre los receptores CB1 y CB2 en combinación con PPAR-gamma para disminuir los niveles ^de IL-6 y MCP-1 inducidos por ^LPS en los adipocitos . ^{[ 40 ] [ 41 ]}
• N - homo-gamma-linolenoiletanolamina , o anandamida (20:3,n-6) (HGLEA: C ₂₂ H ₃₉ NO ₂ ; 20:3,ω-6). ^{[ 46 ]}

Estas amidas lipídicas bioactivas son generadas por la enzima de membrana NAPE-PLD , y los ácidos biliares naturales regulan este proceso esencial. ^{[ 47 ]} Se descubrió que un inhibidor activo in vivo de NAPE-PLD llamado LEI-401 era activo en el SNC y modulaba la biosíntesis de NAE . Tenía efectos similares a los de un antagonista del receptor cannabinoide CB1 , que podían revertirse mediante el tratamiento conjunto con un inhibidor de FAAH . ^{[ 48 ]}

Se han propuesto al menos dos vías distintas de NAPE-PLD como vías metabólicas para la formación de NAE 20:4 (AEA). Una vía implica la doble O - desacilación de NAPEs por la α,β-hidrolasa (ABHD4) para formar glicerofosfo - N- aciletanolaminas (GP-NAEs), ^{[ 49 ]} seguida de la conversión de estos intermediarios a NAEs por la glicerofosfodiesterasa - 1 (GDE1). Otra vía utiliza una fosfolipasa C (PLC) para producir fosfo- N -araquidoniletanolamina (pAEA) a partir de NAPE, ampliamente presente en los fosfolípidos , ^{[ 50 ]} seguida de la conversión de pAEA en NAE 20:4 (AEA) por fosfatasas como PTPN22 y SHIP1 . ^{[ 51 ]}

Se ha descubierto que los efectos del NAE 20:4 (AEA) y de otro endocannabinoide , el 2-araquidonilglicerol (2-AG: C ₂₃ H ₃₈ O ₄ ; 20:4, ω-6), cuyos niveles tisulares de 2-AG suelen ser de varias decenas a varios cientos de veces superiores a los del AEA, ^{[ 52 ]} se ven potenciados por los " compuestos séquito ", NAE que inhiben su hidrólisis mediante competencia por el sustrato y, por lo tanto, prolongan su acción. Estos compuestos incluyen la N -palmitiletanolamida (PEA, NAE 16:0), la N -oleoiletanolamida (SEA, NAE 18:0) y la cis -9-octadecenoamida (OEA, oleamida, NAE 18:1). ^{[ 53 ]}

Todos son miembros del endocannabinoidoma, un complejo sistema de señalización lipídica compuesto por más de 100 mediadores derivados de ácidos grasos y sus receptores, sus enzimas anabólicas y catabólicas de más de 50 proteínas , que están profundamente involucradas en el control del metabolismo energético y sus desviaciones patológicas , ^{[ 54 ]} así como la inmunosupresión , ^{[ 55 ]} y algunos miembros de NAE, no activan los receptores CB1 y CB2 de manera eficiente, sino que activan otros receptores (por ejemplo, receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR)- α / γ , receptores acoplados a proteínas G (GPR) 55 , 110 , 118 , 119 , canales TRPV1 ), conocidos por contrarrestar trastornos metabólicos en modelos animales, por familias bacterianas intestinales (por ejemplo, Veillonellaceae , Peptostreptococcaceae y Akkermansiaceae) asociadas con variaciones en la mayoría de los NAE y 2- monoacilgliceroles derivados de omega3 (2-MAG), congéneres de 2-AG, ya que las comunidades de la microbiota intestinal y el endocannabinoidoma del huésped también parecen estar interrelacionados en una comunicación cruzada mutua que controla el metabolismo de todo el cuerpo, ^{[ 56 ] [ 57 ]} y el inicio y desarrollo de la inflamación intestinal crónica . ^{[ 58 ]}

Los NAE también participan en la modulación de diferentes procesos fisiológicos como el dolor , el estrés , la ansiedad , el apetito , la función cardiovascular y la inflamación . Un estudio sugiere la presencia de un tono endógeno de NAE que controla el comportamiento emocional . ^{[ 48 ]}

Raphael Mechoulam fue quien describió y nombró a Anandamide en 1992. Dijo:

Mira, creo que hay 8  mil millones de personas en este planeta, y creo que hay 8  mil millones de personalidades diferentes. Una forma de explicarlo es que hay varios cientos de compuestos, compuestos similares a los endocannabinoides. Son como la anandamida en su estructura química, que están presentes en el cerebro, y es muy posible que cada uno de nosotros tenga un nivel diferente, ligeramente diferente, de estos compuestos. Y es muy posible que las diferencias en el sistema endocannabinoide, sistema similar a los endocannabinoides, puedan tener algo que ver con las diferentes personalidades, y que proporciones de 10 de estos a 10 de otros y así sucesivamente lo causen. ^{[ 16 ]} en el video de YouTube The Scientist, publicado en 2015. ^{[ 59 ]}

Más allá de los vertebrados, también se ha descubierto que los NAE tienen funciones de señalización en organismos más primitivos , implicados como señales metabólicas que coordinan el estado nutricional y la determinación de la esperanza de vida en Caenorhabditis elegans , y detectados en organismos tan diversos como la levadura ( Saccharomyces cerevisiae ), los peces de agua dulce ( Esox lucius y Cyprinus carpio ), el molusco bivalvo ( Mytilus galloprovincialis ), los protistas ( Tetrahymena thermophila ), el moho mucilaginoso ( Dictyostelium discoideum ), los microbios como bacterias, hongos y virus, son todos organismos que parecen regular sus niveles endógenos de NAE a través de una maquinaria enzimática similar a la de los vertebrados mamíferos , muestran una amplia presencia de NAE, desde organismos unicelulares hasta humanos, y una función altamente conservada para este grupo de lípidos en la señalización celular . ^{[ 60 ] [ 22 ]} Los estudios en anfibios y aves muestran que la señalización endocannabinoide puede funcionar como un interruptor de comportamiento , permitiendo la redirección de comportamientos menos esenciales a más esenciales en respuesta a cambios ambientales emergentes , ^{[ 61 ] [ 62 ]} y proporcionan evidencia de la modulación cannabinoide de la agresión , la emesis , el comportamiento alimentario , la actividad locomotora , los comportamientos reproductivos, el aprendizaje vocal , la percepción sensorial y las respuestas al estrés . ^{[ 63 ] [ 64 ]}

Varios investigadores han descubierto que el NAE, y especialmente la anandamida 20:4 (AEA: C ₂₂ H ₃₇ NO ₂ ; 20: 4 , ω-6 ), forma parte del sistema reproductivo , ^{[ 65 ]} y desempeña un papel fundamental para un embarazo sano y exitoso.

Un informe de 2006 del Departamento de Pediatría de la Universidad de Vanderbilt caracterizó al NAE 20:4 (AEA) como "un concepto emergente en la reproducción femenina ", porque descubrieron que un mecanismo de "sensor cannabinoide" influye en varias etapas cruciales durante el inicio del embarazo.

El equipo de investigación de Vanderbilt denominó a esto "señalización endocannabinoide en el desarrollo y activación del embrión preimplantacional", porque una de las primeras cosas que debe hacer el embrión fecundado es adherirse al revestimiento del útero , y sin adherirse a la pared uterina , que forma el cordón umbilical , no habrá embarazo. El NAE 20:4 (AEA) juega un papel clave, porque, para que el embrión se adhiera al revestimiento del útero, una cantidad particular (reducción temporal por la alta actividad de la hidrolasa de amida de ácidos grasos FAAH) de NAE 20:4 (AEA), ^{[ 66 ]} presente en el revestimiento uterino (epitelio uterino), es necesaria para que el embrión fecundado pueda adherirse a la pared uterina, es decir, la implantación . El NAE 20:4 (AEA) utiliza los receptores CB1, que se encuentran en altos niveles en el blastocisto (óvulo fecundado), para esta adhesión. Así, la cantidad de NAE 20:4 (AEA) dirige el resultado de la unión a la pared uterina a través de CB1 y, por lo tanto, el resultado del embarazo, ^{[ 67 ] [ 68 ]} al sincronizar la diferenciación del trofoblasto y la preparación uterina al estado receptivo.

Sin embargo, se ha informado de una baja expresión de FAAH y altos niveles de NAE 20:4 (AEA) en los sitios de implantación, antes de una implantación exitosa, y un posible aborto espontáneo posterior , ya que los niveles de AEA están inversamente correlacionados con los niveles de FAAH en células mononucleares de sangre periférica (PMNC) y los niveles de FAAH se encuentran más bajos en mujeres que posteriormente sufren un aborto espontáneo en comparación con aquellas que progresan más allá del primer trimestre . Una consecuencia también encontrada en mujeres sometidas a fertilización in vitro y transferencia de embriones , ya que la baja actividad de FAAH en PMNC y los altos niveles plasmáticos de AEA después de la transferencia de embriones muestran un fracaso para lograr un embarazo exitoso. Además, el alto nivel de AEA también inhibe la proliferación de células trofoblásticas BeWo , de manera dosis-dependiente, a través del receptor CB2 , lo que sugiere que FAAH actúa como una barrera para la transferencia materno - fetal de AEA . Por lo tanto, los altos niveles plasmáticos de AEA pueden usarse como un marcador de pérdida temprana del embarazo en pacientes con amenaza de aborto espontáneo, ya que la modulación alterada del ECS contribuye a la pérdida espontánea del embarazo . ^{[ 69 ]}

Esto concuerda con un estudio de 50 mujeres, donde la actividad de la hidrolasa NAE 20:4 (AEA) fue menor en las siete mujeres que sufrieron abortos espontáneos que en las 43 que no los sufrieron (60,43 pmol/min por mg de proteína [DE 29,34] frente a 169,60 pmol/min por mg de proteína [30,20]), y otro estudio que muestra que las 15 mujeres del grupo con baja actividad de la hidrolasa AEA sufrieron abortos espontáneos, en comparación con una de las 105 mujeres con concentraciones altas en o por encima del umbral de la hidrolasa. ^{[ 70 ]}

Una investigación anterior de 2004 sobre el curso del embarazo ectópico , resultado de la retención del embrión en la trompa de Falopio , reveló que el desacoplamiento del receptor cannabinoide CB1 puede causar la retención de embriones en el oviducto del ratón y provocar un fallo en el embarazo, ya que tanto el silenciamiento como la amplificación de la señalización de NAE 20:4 (AEA) a través de los receptores CB1 causan retención oviductal o incompetencia del blastocisto para la implantación. El informe estima que la señalización cannabinoide aberrante impide la contracción y relajación coordinadas del músculo liso oviductal , procesos cruciales para el transporte embrionario normal a través del oviducto. Esto también se observó en ratones de tipo salvaje tratados con metanandamida (AM-356; C ₂₃ H ₃₉ NO ₂ , 20:4, n6), y por lo tanto se concluyó que una colocalización de CB1 en la muscularis del oviducto implica que se necesita un tono endocannabinoide basal de NAE 20:4 (AEA) para la motilidad del oviducto y para el viaje normal de los embriones hacia el útero. ^{[ 71 ]}

Otro estudio de 2004 publicado en el American Journal of Obstetrics and Gynecology encontró que el NAE 20:4 (AEA) y el fitocannabinoide Δ ⁹ -tetrahidrocannabinol (THC: C ₂₁ H ₃₀ O ₂ ), que puede imitar al NAE 20:4 (AEA) mediante activación directa en CB1 , ya que el extremo carboxilo de CB1 tiene estructuras críticas importantes para la actividad y regulación de CB1 en el ciclo de vida del receptor , incluyendo activación, desensibilización e internalización , ^{[ 72 ]} los receptores CB2 , ^{[ 73 ] [ 74 ]} y disminuyendo marcadamente los niveles de contenido de AEA, ^{[ 75 ]} mejora la función de los receptores de glicina (GlyRs), ^{[ 76 ]} activa la familia de receptores nucleares , receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs), ^{[ 77 ]} capaces de cambiar de agonista a antagonista dependiendo de la tasa de disparo, ^{[ 78 ]} y para proteger células cardíacas neonatales contra la hipoxia a través de la activación del receptor CB2 por inducción de la producción de NO , ^{[ 79 ] [ 80 ]} para ejercer un efecto relajante directo sobre el miometrio humano gestante in vitro , con igual potencia para ambos compuestos, que fue mediado a través del receptor CB1. Esto significa que la capa media de la pared uterina , donde también se expresan los receptores CB2, también es modulada por NAE 20:4 (AEA). ^{[ 81 ]}

Asimismo, también se ha demostrado la expresión de CB1 en la placenta del primer trimestre , caracterizada por una modulación espacio-temporal. Sin embargo, al término del embarazo, se observa una ausencia de FAAH y una alta expresión de CB1 en el tejido velloso placentario de fetos sin trabajo de parto en comparación con los que sí lo están. ^{[ 69 ]}

Después del nacimiento, los receptores CB1 parecen ser críticos para la succión de leche por parte del recién nacido , ya que aparentemente activan la musculatura oromotora , por 2-AG (C ₂₃ H ₃₈ O ₄ ; 20:4 ω-6) en la leche materna , activación, ya que los niveles elevados de 2-AG modulan el apetito y la salud del lactante, ^{[ 82 ]} así como NAE 20:4 (AEA) actúa como neuroprotector , también al proporcionar señalización retrógrada en el cerebro posnatal en desarrollo , con observaciones que sugieren que los niños pueden ser menos propensos a los efectos secundarios psicoactivos del Δ ⁹ -tetrahidrocannabinol (THC: C ₂₁ H ₃₀ O ₂ ) o endocannabinoides que los adultos, ya que la densidad muy baja de CB1, y las células cardíacas neonatales expresan CB2, pero no receptores CB1, ^{[ 80 ]} sugieren un futuro prometedor para los cannabinoides en medicina pediátrica para afecciones que incluyen el retraso del crecimiento no orgánico y la fibrosis quística . ^{[ 68 ] [ 83 ]}

Como la sensación de euforia descrita después de correr, llamada " subidón del corredor ", se debe, al menos en parte, al aumento de endocannabinoides circulantes (eCB), y estas moléculas de señalización lipídica están involucradas en la recompensa , el apetito, el estado de ánimo , la memoria y la neuroprotección , un análisis de las concentraciones de endocannabinoides y los estados de ánimo después de cantar, bailar, hacer ejercicio y leer en voluntarios sanos, mostró que cantar aumentó los niveles plasmáticos de anandamida (AEA) en un 42%, palmitoiletanolamina (PEA) en un 53% y oleoiletanolamina (OEA) en un 34%, y mejoró el estado de ánimo y las emociones positivas . Bailar no afectó los niveles de eCB pero disminuyó el estado de ánimo y las emociones negativas. Andar en bicicleta aumentó los niveles de OEA en un 26% y leer los aumentó en un 28%. Todas las etanolaminas se correlacionaron positivamente con la frecuencia cardíaca . De la misma manera, los niveles plasmáticos de OEA se correlacionaron positivamente con el estado de ánimo y las emociones positivas, y los niveles de AEA se correlacionaron positivamente con la saciedad . ^{[ 4 ]}

Sin embargo, en el trastorno de estrés postraumático (TEPT), se ha encontrado que el NAE 20:4 (AEA) circulante está asociado con estados de ánimo generales y mejoras inducidas por el ejercicio en mujeres con y sin TEPT, ya que el AEA aumentó significativamente después del ejercicio aeróbico en ambos grupos, mientras que la circulación del endocannabinoide 2-AG solo aumentó en mujeres sin TEPT, por lo que el AEA se asoció con un menor estado de ánimo depresivo , confusión y alteración total del estado de ánimo dentro del grupo con TEPT y es consistente con el descubrimiento de un mayor tono eCB, y particularmente AEA, después de manipulaciones farmacológicas y/o no farmacológicas que pueden ser beneficiosas para mejorar los resultados psicológicos, como el estado de ánimo y la cognición en el TEPT y posiblemente en otras poblaciones psiquiátricas . ^{[ 84 ]}

NAE y los endocannabinoides son un componente integral de la recuperación del estrés , tanto central como periféricamente, a través de la regulación del eje HPA , y la reducción en el contenido circulante de NAE 20:4 (AEA) en la depresión mayor , y la exposición al estrés, se encuentra que aumenta los marcadores inflamatorios al regular negativamente el contenido circulante de las moléculas antiinflamatorias endógenas, a través de su activación de PPAR-α , palmitoiletanolamina (PEA: C ₁₈ H ₃₇ NO ₂ ; 16:0) y oleoiletanolamina (OEA: C ₂₀ H ₃₉ NO ₂ ; 18:1, ω-9 ), ya que el catabolismo de NAE se acelera por el estrés y por la misma vía catabólica FAAH . ^{[ 85 ]}

Se ha observado que la administración de antagonistas del receptor _CB1 en humanos aumenta los índices de depresión y ansiedad . Por consiguiente, el déficit de endocannabinoides circulantes y la activación del CB1, documentados en personas con depresión mayor , podrían contribuir a las secuelas emocionales asociadas a esta enfermedad. Se especula, por tanto, que esta reducción en los niveles circulantes de endocannabinoides y NAE en la depresión podría estar relacionada con el aumento de la inflamación , las enfermedades cardiovasculares y la disfunción autoinmune observadas en esta patología. ^{[ 85 ]} Y en otros trastornos psiquiátricos asociados al estrés , como el trastorno de estrés postraumático (TEPT) y el trastorno límite de la personalidad (TLP), caracterizados por estados de ánimo intensos y que cambian rápidamente, así como sentimientos crónicos de vacío , impulsividad , miedo al abandono , relaciones inestables e imagen de sí mismo inestable , que muestran un contenido significativamente y crónicamente reducido de NAE 20:4 (AEA) que atenúa los síntomas depresivos y ansiosos, por la hidrolasa de amida de ácido graso elevada (FAAH) en la amígdala - corteza prefrontal (CPF), que sirve a la regulación de las emociones y se utiliza para medidas de hostilidad y agresión , proporcionan evidencia preliminar de una unión elevada de FAAH en la CPF en cualquier condición psiquiátrica , ^{[ 86 ]} puede ser de gran interés terapéutico para la psiquiatría. ^{[ 87 ] [ 88 ]} Y de acuerdo con el modelo de que un tono endocannabinoide más bajo podría perturbar los circuitos de la corteza prefrontal que regulan la emoción y la agresión, ^{[ 89 ]} y la sensación de soledad , a medida que aumenta el contacto social , mientras que disminuye el aislamiento , la producción del neurotransmisor endógeno similar a la marihuana , NAE 20:4 (AEA) en el núcleo accumbens (NAc), donde la activación de CB1 es necesaria y suficiente para expresar las propiedades gratificantes de las interacciones sociales, es decir, la recompensa del contacto social .^{[ 90 ]}

Y es posible que por eso los cannabinoides se vean muy usados ​​en la población penitenciaria y entre los que han estado encarcelados, y están claramente involucrados en la vida diaria en prisión, donde los detenidos en algunas prisiones estiman que el uso actual de cannabis / hachís llega hasta el 80%, y el personal estima el 50%, descrito como analgésico , calmante , de autoayuda para sobrellevar la experiencia en prisión , aliviar el estrés , facilitar el sueño , prevenir la violencia y un pacificador social, donde la introducción de una regulación más restrictiva indujo miedo a la violencia, aumentó el tráfico y un cambio hacia el consumo de otras drogas. ^{[ 91 ] [ 92 ]} Como se observa en las prisiones danesas que reflejan una "garantía de tratamiento" integrada en una política de tolerancia cero y sanciones disciplinarias intensificadas , lanzada por el Gobierno danés ( Regeringen, 2003 ) e inspirada en la política antidrogas estadounidense llamada La lucha contra las drogas , con la introducción de mejores sistemas de cercas , más perros detectores y registros corporales y de celdas de los reclusos, con una respuesta cada vez más represiva a las drogas, incluyendo tolerancia cero y castigos más severos como el aislamiento , que refleja la misma cadena de destrucción que los pasos vistos en el Holocausto , ^{[ 93 ]} para hacer que los clientes estén libres de drogas y prepararlos para una vida sin delincuencia. ^{[ 94 ]}

Liberados a un entorno de vida diaria, donde las puntuaciones más altas para la calidad de vida se observan entre los usuarios habituales de cannabis, seguidos de los usuarios ocasionales, mientras que tanto los no usuarios como los usuarios disfuncionales presentan una puntuación menos favorable, y los no usuarios reportaron más síntomas de depresión o ansiedad y una menor calidad de vida, que los usuarios ocasionales y habituales, encontrado en un estudio transversal brasileño que involucró a más de 7400 adultos (6620 usuarios recreativos de cannabis y 785 no usuarios), incluso ilegal . ^{[ 95 ] [ 96 ]} Y otros hallazgos implican que un vínculo causal entre el uso de marihuana y la violencia se debe principalmente a su ilegalidad, y por lo tanto no existiría en un entorno en el que el uso de marihuana, al menos medicinalmente (MML), como primera opción en cualquier situación, se legalice , para corregir las injusticias de la prohibición del cannabis , ya que la legalización del cannabis para uso adulto se encuentra cada vez más adoptada en varios países y entidades locales, impulsada por el sufrimiento económico y humano de la prohibición del cannabis, que ha recaído con mayor fuerza sobre las poblaciones minoritarias desfavorecidas, y para países, en los que el consumo de cannabis antes constituía un hábito tradicional, también en la religión , y practicado durante cientos o miles de años, ^{[ 97 ] [ 98 ] [ 99 ]} sin estar sujeto a ningún oprobio social , ya que no se encuentra correlación entre el uso de marihuana y el comportamiento criminal, se correlaciona con una reducción en las tasas de homicidio y agresión, después de la introducción de MML estatal. ^{[ 100 ] [ 101 ] [ 102 ]} Seguido de una reducción estimada de casi el 5% en la tasa total de suicidios , para el período de 1990 a 2007, con una reducción del 11% para los hombres de 20 a 29 años, y una reducción del 9% en la tasa de suicidios de los hombres de 30 a 39 años. ^{[ 103 ]} Y la mortalidad secundaria atribuible al cannabis herbal se encuentra extremadamente rara, y generalmente asociada con desventuras con las fuerzas del orden , y la experiencia en prisión y los confinamientos solitarios . ^{[ 104 ] [ 105 ]}

Un estudio realizado en 42 personas de ochenta años ( octogenarios ) que viven en la zona montañosa centro-oriental de Cerdeña , una Zona de Alta Longevidad (ZAL) en Italia, ha encontrado que los NAE circulantes relacionados con el endocannabinoidoma y los ácidos grasos familiares están asociados con una vida humana más larga o longevidad , ya que el aumento del ácido linoleico conjugado (CLA: C ₁₈ H ₃₂ O ₂ ; 18: 2 , n-6) y el ácido heptadecanoico (C ₁₇ H ₃₄ O ₂ ; 17:0), el ácido palmitoleico elevado (POA; C ₁₆ H ₃₀ O ₂ ; 16:1, n-7), un ácido conjugado de un palmitoleato (C ₁₆ H ₂₉ O ₂ ; 16:1, n-7), ^{[ 106 ]} donde los ácidos grasos n-7 son precursores para la producción de ácidos grasos omega-4 como ácido palmitolinoleico (16:2), ^{[ 107 ]} y un nivel significativamente aumentado de NAE 22:6 (DHEA: C ₂₄ H ₃₇ NO ₂ ; 22:6, n-3), el metabolito de DHA (C ₂₂ H ₃₂ O ₂ ; 22:6, n-3), y los dos endocannabinoides NAE 20:4 (AEA: C ₂₂ H ₃₇ NO ₂ ; 20: 4 , ω-6 ) y 2-araquidonil-glicerol (2-AG: C ₂₃ H ₃₈ O ₄ ; 20:4, n-6), así como de un aumento de NAE 18:1 (OEA: C ₂₀ H ₃₉ NO ₂ ; 18:1, ω-9 ), la amida del ácido palmítico (C ₁₆ H ₃₂ O ₂ ; 16:0) y etanolamina (MEA: C ₂ H ₇ NO), y el aumento de 2-linoleoil-glicerol (2-LG; C ₂₁ H ₃₈ O ₄ ; 18:2, n-6), ^{[ 108 ]} derivado del ácido linoleico (LA: C ₁₈ H ₃₂ O ₂ ; 18:2, n-6), pueden indicar un patrón metabólico potencialmente protector de condiciones crónicas adversas y mostrar una fisiología adecuadapatrón metabólico, que puede contrarrestar los estímulos adversos que conducen a trastornos relacionados con la edad, como enfermedades neurodegenerativas y metabólicas. ^{[ 109 ]}

Se ha descubierto que los adipocitos 3T3-L1 convierten el ácido eicosapentaenoico (EPA: C ₂₀ H ₃₀ O ₂ ; 20:5, ω-3) en NAE 20:5 (EPEA: C ₂₂ H ₃₅ NO ₂ ; 20:5, ω-3) o anandamida (20:5, n-3) y el ácido docosahexaenoico (DHA: C ₂₂ H ₃₂ O ₂ ; 22:6, ω-3) en NAE 22:6 (DHEA: C ₂₄ H ₃₇ NO ₂ ; 22:6, ω-3), o anandamida (22:6, n-3). Esta conversión a EPEA y DHEA disminuye los niveles de IL-6 y MCP-1 , y las incubaciones combinadas con antagonistas de PPAR-gamma y CB2 sugieren un papel de estos receptores en la mediación de la reducción de IL-6 por DHEA. Estos resultados concuerdan con la hipótesis de que, además de otras vías, esta formación de NAE puede contribuir a la actividad biológica de los PUFA n-3 , y diferentes dianas, incluido el sistema endocannabinoide, pueden estar implicadas en la actividad inmunomoduladora de los NAE derivados del aceite de pescado . ^{[ 40 ]}

Los estudios han demostrado que los humanos evolucionaron con una dieta que presentaba una proporción de ácidos grasos esenciales omega-6 (n-6) a omega-3 (n-3) de aproximadamente 1:1, mientras que en las dietas occidentales actuales la proporción es de 15/1 a 16,7/1, o incluso mayor. El exceso de ácidos grasos poliinsaturados n-6 (AGPI) y una proporción n-6/n-3 muy elevada favorecen la patogénesis de numerosas enfermedades, como las cardiovasculares , el cáncer y las enfermedades inflamatorias y autoinmunes , mientras que una proporción n-6/n-3 baja ejerce efectos supresores. Sin embargo, se ha constatado que esta baja proporción debería variar ligeramente según la enfermedad, ya que la proporción de 2,5/1 reduce la proliferación de células rectales en pacientes con cáncer colorrectal , y 2-3/1 suprime la inflamación en pacientes con artritis reumatoide , 4/1 es óptima para la prevención de enfermedades cardiovasculares, mostrando una disminución del 70% en la mortalidad total , y 5/1 tiene un efecto beneficioso en pacientes con asma , mientras que 10/1 tiene consecuencias adversas, lo que indica que la proporción óptima puede variar según la enfermedad específica. ^{[ 110 ] [ 61 ]}

La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que el cáñamo , un cultivo CO2 _negativo , es capaz en el ciclo del carbono de eliminar más CO2 _del ambiente del que emite, donde la producción de biomasa produce entre 8 y 12 toneladas de CO2 _, pero secuestra entre 10 y 15 toneladas por hectárea, con la posibilidad de secuestrar hasta 22 toneladas de CO2 _de la materia seca aumentada del tallo, donde el 80% del carbono atmosférico se secuestra y almacena, mediante una fertilización nitrogenada entre 0 y 120 kg por hectárea, ^{[ 61 ]} con raíces que por varios médicos y herbolarios a finales del siglo XVII, se recomendaba para tratar la fiebre, la inflamación , la gota , la artritis y el dolor articular , así como quemaduras en la piel y tumores duros , entre otros, ^{[ 111 ]} así como tener una modesta actividad antimicrobiana contra Cryptococcus neoformans por ergost-5-en-3-ol, ^{[ 112 ]} y potente actividad antimicrobiana contra Escherichia coli por p-cumaroiltiramina, ^{[ 113 ] [ 114 ]} ya que tiene lo que se considera un equilibrio óptimo 3:1 de ácidos grasos esenciales omega 6 a omega 3, y donde el aceite de semilla de cáñamo , del cual el 80% son ácidos grasos poliinsaturados , de los cuales el 60% son ácido linoleico omega-6 (LA: C ₁₈ H ₃₂ O ₂ ), precursor de NAE 20:4 (AEA) y otros NAE, y el 20% son ácido alfa-linolénico omega-3 (ALA: C ₁₈ H ₃₀ O ₂ ), precursor de NAE 18:3 (ALEA: C ₂₀ H ₃₅ NO ₂ ; 18:3, ω-3) o anandamida (18:3, n-3), ^{[ 29 ] [ 30 ]} es el único que está en perfecto equilibrio Según las necesidades del cuerpo humano (proporción 3:1), una libra (454 gramos) de semillas de cáñamo , de las cuales el 43% son proteínas , puede proporcionar todas las proteínas, ácidos grasos esenciales y fibra dietética. necesario para la supervivencia humana durante dos semanas, o 33 gramos al día. ^{[ 2 ] [ 115 ] [ 116 ] [ 117 ] [ 118 ] [ 119 ]}

Y se ha descubierto que su ausencia es responsable del desarrollo de una amplia gama de enfermedades como trastornos metabólicos , ^{[ 3 ]} trastornos cardiovasculares , procesos inflamatorios , infecciones virales , ciertos tipos de cáncer y trastornos autoinmunitarios , ^{[ 120 ]} así como trastornos de la piel , ya que la señalización de cannabinoides cutáneos ("c[ut]annabinoide") está profundamente involucrada en el mantenimiento de la homeostasis de la piel, la formación de barreras y la regeneración , y su desregulación está implicada para contribuir a varias enfermedades y trastornos, p. ej., dermatitis atópica , psoriasis , esclerodermia , acné , trastornos del crecimiento del cabello y la pigmentación , enfermedades de la queratina , varios tumores y prurito , ya que los endocannabinoides (eCB; p. ej., NAE 20:4; AEA), los receptores sensibles a eCB (p. ej., CB ₁ , CB ₂ ), así como el complejo aparato enzimático y transportador involucrado en el metabolismo de los ligandos , se expresan en varios tejidos , incluida la piel, ^{[ 121 ]} donde 18 prostanoides , 12 ácidos grasos hidroxilados , 9 endocannabinoides y N - acil etanolamidas (NAE), y 21 ceramidas no hidroxiladas y bases esfingoides , de las cuales varias muestran una expresión significativamente diferente en los tejidos analizados, demuestran la diversidad de mediadores lipídicos involucrados en el mantenimiento de la homeostasis tisular en la piel en reposo e insinúan su contribución a la señalización, el soporte cruzado y las funciones de diferentes compartimentos de la piel. ^{[ 122 ]}

Los sustitutos de NAE, los fitocannabinoides de las flores y frutos, como el compuesto psicoactivo Δ ⁹ -tetrahidrocannabinol (THC: C ₂₁ H ₃₀ O ₂ ) y los compuestos no psicotrópicos cannabidiol (CBD: C ₂₁ H ₃₀ O ₂ ), y hojas ( THCA / CBDA : C ₂₂ H ₃₀ O ₄ ), ^{[ 123 ]} de la planta, también son potentes agonistas de PPARγ con actividad neuroprotectora , ^{[ 124 ] [ 125 ] [ 126 ]} y se ha descubierto que modulan las respuestas inflamatorias regulando la producción de citocinas de los queratinocitos en varios modelos experimentales de inflamación de la piel, por activación de CB ₂ y TRPV1 , donde el CBD eleva de forma dosis-dependiente los niveles de NAE 20:4 (AEA) e inhibe la liberación de MCP-2 inducida por poli-(I:C) , interleucina-6 (IL-6), IL-8 y factor de necrosis tumoral -α , en dermatitis alérgica de contacto (DAC), ^{[ 127 ]} a través del sistema endocannabinoide (SEC), y donde los ratones deficientes en FAAH, que tienen niveles aumentados de NAE 20:4, mostraron respuestas alérgicas reducidas en la piel, ^{[ 128 ]} ya que la activación de CB1 o CB2 aumenta los niveles de endocannabinoides al inhibir la hidrolasa de amida de ácido graso (FAAH) o la adenilil ciclasa , y la activación de CB1 está estrechamente asociada con la generación de ceramidas celulares . ^{[ 13 ]}

Además de que los receptores CB1 desencadenan la generación de ceramidas que median el destino de las células neuronales , la activación del receptor CB1 de la piel también aumenta las ceramidas, con ácidos grasos de cadena larga (AG) (C22–C24), que son los principales responsables de la formación de la barrera epidérmica , a través de la activación de la ceramida sintasa , CerS 2 y CerS 3 , lo que resulta en una mejora de la función de barrera de permeabilidad epidérmica en la piel inflamada por IL-4 . ^{[ 13 ]}

La síntesis de LC-PUFA en humanos y muchos otros eucariotas comienza con:

* Ácido linoleico (LA: C ₁₈ H ₃₂ O ₂ ; 18: 2 -n6) → Δ6-desaturación (eliminación de dos átomos de hidrógeno, creación de un doble enlace y una curvatura en el ácido graso) → ácido γ -linolénico (GLA: C ₁₈ H ₃₀ O _{2 ; 18:3-n6) →} elongasa Δ6-específica (introducción de dos carbonos y cuatro hidrógenos) → ácido dihomo-gamma-linolénico (DGLA: C ₂₀ H ₃₄ O ₂ ; 20:3-n6) → Δ5-desaturasa → ácido araquidónico (AA: C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4-n6) → también endocannabinoides.

* Ácido α-linolénico (ALA: C ₁₈ H ₃₀ O ₂ ; 18:3-n3) → Δ6-desaturación → ácido estearidónico (SDA: C ₁₈ H ₂₈ O ₂ ; 18:4-n3) y/o → elongasa Δ6-específica → ácido eicosatetraenoico (ETA: C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4-n3) → Δ5-desaturasa → ácido eicosapentaenoico (EPA: C ₂₀ H ₃₀ O ₂ ; 20:5-n3) → elongación y Δ6-desaturación ( FADS2 ) → ácido docosahexaenoico (DHA: C ₂₂ H ₃₂ O ₂ ; 22:6-n3) → + etanolamina (MEA: C ₂ H ₇ NO) → N- Docosahexaenoil etanolamina (DHEA: C ₂₄ H ₃₇ NO ₂ ; 22:6, ω-3), o anandamida (22:6, n-3) "sinaptamida", es la amida producida no oxidativamente , NAE 22:6. ^{[ 129 ] [ 38 ] [ 39 ]}

Mediante una Δ17-desaturasa, el ácido gamma-linolénico (GLA: C ₁₈ H ₃₀ O ₂ ; 18:3-n6) puede convertirse aún más en ácido estearidónico (SDA: C ₁₈ H ₂₈ O ₂ ; 18:4-n3), ácido dihomo-gamma-linolénico (DHGLA/DGLA: C ₂₀ H ₃₄ O ₂ ; 20:3-n6) en ácido eicosatetraenoico (ETA: C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4-n3; ácido araquidónico omega-3) ^{[ 130 ]} y ácido araquidónico (AA: C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4-n6) en ácido eicosapentaenoico (EPA: C ₂₀ H ₃₀ O ₂ ; 20:5-n3), respectivamente. ^{[ 131 ]}

• Los ácidos grasos con al menos 20 carbonos (C20 ₎ y tres enlaces dobles (20:3) se unen a los receptores CB1 . ^{[ 1 ]}
• El ácido araquidónico (AA) es también el catalizador en la formación de los dos principales endocannabinoides , la anandamida (AEA) y el 2-araquidonilglicerol (2-AG).

* La anandamida (AEA: C ₂₂ H ₃₇ NO ₂ ; 20:4,n-6) es una N -aciletanolamina resultante de la condensación formal del grupo carboxilo del ácido araquidónico (AA: C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4-n6) con el grupo amino de la etanolamina (C ₂ H ₇ NO), que se une preferentemente a los receptores CB1 . ^{[ 132 ]}

* El 2-araquidonilglicerol (2-AG: C ₂₃ H ₃₈ O ₄ ; 20:4-n6) es un agonista endógeno de los receptores cannabinoides (CB1 y CB2) y el ligando fisiológico del receptor cannabinoide CB2 . ^{[ 133 ]} Es un éster formado a partir del ácido araquidónico omega-6 (AA: C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4-n6) y glicerol (C ₃ H ₈ O ₃ ), ^{[ 134 ]} y los niveles tisulares de 2-AG suelen ser de varias decenas a varios cientos de veces superiores a los de AEA. ^{[ 52 ]}

La vía de síntesis de N-aciletanolamina es una de las vías no oxidativas en la que los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga n-3 derivados principalmente del aceite de pescado ( n-3 LCPUFA , C ₁₈ a C ₂₂ ), los ácidos grasos ω-3 ácido docosahexaenoico (DHA: C ₂₂ H ₃₂ O ₂ ; 22: 6 , n-3) y ácido eicosapentaenoico (EPA: C ₂₀ H ₃₀ O ₂ ; 20:5, n-3) se convierten en NAE 22:6 docosahexaenoil etanolamida (DHEA: C ₂₄ H ₃₇ NO ₂ ; 22:6, ω-3) ^{[ 39 ]} y NAE 20:5 eicosapentaenoil etanolamida (EPEA: C ₂₂ H ₃₅ NO ₂ ; 20:5, ω-3), o Anandamid (20:5, n-3), ^{[ 45 ]} mediante etanolamina incorporada (MEA: C ₂ H ₇ NO), respectivamente. En enfermedades comunes , incluidos los cánceres, esta conversión muestra un efecto sinérgico beneficioso _cuando se administra con los cannabinoides familiares _de ácidos grasos NAE , ^{[ 41 ]} como delta(9)-tetrahidrocannabinol (THC: _{C21H30O2 )} , –un metabolito del ácido delta9-tetrahidrocannabinólico ( THCA: C22H30O4 _{) ,} un diterpenoide , con un grupo carboxilo (–COOH) en un extremo, como 11 -Nor _- 9-carboxi-THC ( THC -COOH: C21H28O4 _{) ,} el metabolito secundario del THC, que se forma en el cuerpo después de consumir cannabis , que tiene un papel como agente antiinflamatorio y neuroprotector , ^{[ 135 ]} –y analgésico no narcótico , alucinógeno , agonista del receptor cannabinoide y epítopo . ^{[ 136 ]} Como Cannabis sativa y sus derivados actúan en el organismoAl imitar sustancias endógenas, los endocannabinoides, que activan receptores cannabinoides específicos, se ha descubierto que los cannabinoides son compuestos antitumorales selectivos que pueden matar células tumorales , mediante la detención del crecimiento o la apoptosis , sin afectar a sus contrapartes no transformadas, probablemente porque los receptores cannabinoides regulan las vías de supervivencia y muerte celular de manera diferente en células tumorales y no tumorales. ^{[ 137 ] [ 138 ] [ 139 ] [ 140 ] [ 141 ]}

Se ha descubierto que las dietas en mamíferos que contienen 20:4, n −6 y 22:6 ,n −3 aumentan varios NAE biológicamente activos en los homogeneizados cerebrales como productos metabólicos , como 20:4 ,n −6 NAE (4 veces), 20:5 ,n −3 NAE (5 veces) y 22:5 ,n −3 y 22:6, n −3 NAE (de 9 a 10 veces). El aumento de todos los NAE metabólicos se considera biológicamente importante, porque los NAE que tienen ácidos grasos con al menos 20 carbonos y tres enlaces dobles se unen a los receptores CB1 , ^{[ 1 ]} y se ha descubierto que el NAE 20:4 liberado endógenamente y el 2-araquidonilglicerol (2-AG: C ₂₃ H ₃₈ O ₄ ; 20:4,n-6), el éster metabólico formado a partir del ácido araquidónico omega-6 (AA: C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4, n-6) y el glicerol (C ₃ H ₈ O ₃ ), también activan los receptores CB2 , ^{[ 34 ]} donde el 2-AG es el ligando fisiológico. ^{[ 133 ]}

La hidrólisis de NAE a ácido graso libre (FFA) y etanolamina (MEA) en animales, es catalizada por la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) o por una amidasa ácida hidrolizadora de N -aciletanolamina (NAAA), y los NAE poliinsaturados como NAE 18:2, NAE 18:3 o NAE 20:4 también pueden oxigenarse a través de la lipoxigenasa (LOX) o la ciclooxigenasa (COX), para producir oxilipinas de etanolamida , como las etanolamidas de prostaglandina ( prostamida ) por COX-2 , con varias bioactividades potenciales que pueden tener una mayor afinidad con los receptores cannabinoides en comparación con sus respectivos NAE no oxigenados, ^{[ 142 ] [ 55 ] [ 143 ]} así como a etanolamidas eicosanoides oxigenadas , prostaglandinas y leucotrienos , todos considerados compuestos de señalización importantes. ^{[ 144 ]}

Los principales productos prostanoides derivados de la COX-2 del NAE 20:4 (AEA) son la prostaglandina E2 (PGE2 ₎ etanolamida (PGE2 _- EA; prostamida E2) y _la PGD2 etanolamida (PGD2 _- EA; prostamida D2), que podrían tener muchas funciones importantes, ^{[ 145 ]} ya que la PGE2 _y la PGD2 _son mediadores proinflamatorios responsables de la inducción de la inflamación , ^{[ 142 ]} la PGE2 _- EA y la PGD2 _- EA son, por el contrario, inhibidoras del crecimiento y pueden inducir la apoptosis , ^{[ 146 ]} así como que el NAE 20:4 (AEA) y/o sus metabolitos prostamidas en la médula renal , pueden representar medulipina y funcionar como un regulador del líquido corporal y la presión arterial media (PAM). ^{[ 147 ]}

La hidrolasa de amida de ácidos grasos (FAAH) es la principal enzima degradadora de NAE 20:4 (AEA) y NAE 18:1 (OEA), que tienen efectos opuestos sobre la ingesta de alimentos y el balance energético . El AEA, un ligando endógeno de los receptores cannabinoides CB1, aumenta la ingesta de alimentos y el almacenamiento de energía, mientras que el OEA se une a los receptores activados por proliferadores de peroxisomas α para reducir la ingesta de alimentos y promover la lipólisis ; por lo tanto, la deficiencia de FAAH promueve el almacenamiento de energía y aumenta la motivación para comer, a través del aumento de los niveles de AEA en lugar de promover los efectos anoréxicos del OEA. ^{[ 148 ]} Se ha descubierto que el tetrahidrocannabinol (THC: C ₂₁ H ₃₀ O ₂ ) reduce la producción de NAE 20:4 (AEA) y 2-AG, que se sintetiza a demanda cuando se necesita para la activación, ^{[ 149 ]} mediante una respuesta bifásica después de la inyección de THC que alcanza valores máximos a los 30 min., donde el AEA aumentó ligeramente de 0,58 ± 0,21  ng/ml en la línea de base a 0,64 ± 0,24  ng/ml, y el 2-AG de 7,60 ± 4,30  ng/ml a 9,50 ± 5,90  ng/ml, y después de alcanzar concentraciones máximas, los niveles plasmáticos de EC disminuyeron marcadamente hasta un nadir de 300 min después de la administración de THC a 0,32 ± 0,15  ng/ml para AEA, y 5,50 ± 3,01  ng/ml para 2-AG, y volvieron a niveles cercanos a los basales hasta 48 horas después del experimento, en 25 voluntarios sanos que recibieron una dosis intravenosa alta de THC (0,10  mg/kg). ^{[ 75 ]}

También se encuentra la medicación con insulina y las dosis intraoperatorias de insulina , pero no son reconocidas por las empresas que producen y venden medicamentos al público general también como una fórmula para adelgazar como Wegovy , para obtener su efecto anorexígeno mediante la participación de la actividad de FAAH , que, además de otros NAE, degrada NAE 20:4 (AEA), ^{[ 150 ]} sugieren que la insulina puede desempeñar un papel clave en la desregulación vinculada a la obesidad del ECS adiposo a nivel genético . ^{[ 151 ]} Y es posible por qué la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en 2023 está investigando varios informes de países europeos sobre pensamientos suicidas y pensamientos de autolesión en pacientes que han sido tratados con los medicamentos populares de Novo Nordisk para la obesidad y la diabetes . ^{[ 152 ]} Un resultado también observado en el bloqueador del receptor CB1 rimonabant , un fármaco anorexígeno contra la obesidad que fue aprobado por primera vez en Europa en 2006 pero fue retirado mundialmente en 2008 debido a graves efectos secundarios psiquiátricos, ^{[ 123 ] [ 87 ]} y que ocurre al mismo tiempo que la EMA, ha elevado una alerta de seguridad para Wegovy, que también se aplica al medicamento para la diabetes de la compañía Ozempic , basándose en un estudio que sugiere que la sustancia activa en las dos preparaciones puede aumentar el riesgo de cáncer de tiroides ^en pacientes con diabetes tipo 2. ^{[ 153} ]

La expresión de FAAH, que metaboliza NAE 20:4 (AEA) involucrado en la regulación de la reactividad emocional , en etanolamina y ácido araquidónico , se encuentra significativamente aumentada en fenotipos similares a la depresión , donde la eliminación o la inhibición farmacológica de FAAH reduce eficazmente el comportamiento similar a la depresión, con un efecto dependiente de la dosis, que provoca efectos ansiolíticos y similares a los antidepresivos , como los sustitutos de ∆ ⁹ -THC y otros cannabinoides que pueden contribuir a las propiedades generales de elevación del estado de ánimo del cannabis , ^{[ 96 ] [ 154 ] [ 155 ]} y las diferencias en la expresión de FAAH en fenotipos similares a la depresión se localizaron en gran medida en la corteza prefrontal (PFC), el hipocampo y el cuerpo estriado de los animales , que contienen altas densidades de receptores CB1 . ^{[ 156 ] [ 157 ]} Además, los niveles de FAAH en la amígdala y la corteza prefrontal están elevados en el trastorno límite de la personalidad , lo que se relaciona con la hostilidad y la agresión , son consistentes con el modelo, que un tono endocannabinoide más bajo perturba los circuitos de la corteza prefrontal que regulan la emoción y la agresión, proporcionan evidencia preliminar de una unión elevada de FAAH en la corteza prefrontal en cualquier condición psiquiátrica . ^{[ 89 ]}

Se ha descubierto que los alelos mutantes FAAH 385A tienen un efecto directo sobre los niveles plasmáticos elevados de NAE 20:4 (AEA) y NAE relacionados en humanos, y biomarcadores que pueden indicar riesgo de obesidad severa que sugieren nuevas estrategias de tratamiento de la obesidad del ECS , ^{[ 158 ]} ya que la leptina aumenta la actividad de FAAH y reduce la señalización de NAE 20:4 (AEA), particularmente dentro del hipotálamo , para promover una supresión de la ingesta de alimentos , un mecanismo que se pierde en la obesidad inducida por la dieta y modulado por una variante genética humana (C385A) del gen FAAH . ^{[ 159 ]} Los receptores cannabinoides tipo 1 (CB1) y sus ligandos endógenos, los endocannabinoides, presentes en órganos periféricos, como el hígado , el tejido adiposo blanco , el músculo y el páncreas , donde regulan la homeostasis de lípidos y glucosa , y su desregulación se ha asociado con el desarrollo de la obesidad, caracterizada por inflamación crónica leve , ^{[ 160 ]} y sus secuelas, como la dislipidemia y la diabetes , están involucrados en la modulación de la ingesta de alimentos y la motivación para consumir alimentos apetitosos . ^{[ 161 ]}

El tratamiento con THC relacionado con NAE 20:4 ha demostrado aumentar el contenido de proteína en el cultivo y reducir la incorporación de metil-(3)H-timidina, y las células tratadas con THC experimentaron adipogénesis, demostrada por la expresión de PPARγ , y tuvieron una mayor acumulación de lípidos . Las lipólisis basales y estimuladas por IP también fueron inhibidas por el THC, y los efectos sobre la incorporación de metil-(3)H-timidina y la lipólisis parecen estar mediados a través de vías dependientes de CB1 y CB2. El THC también disminuyó la NAPE-PLD, la enzima que cataliza y convierte los lípidos ordinarios en señales químicas como NAE 20:4 (AEA) y NAE 18:1 (OEA), en preadipocitos y aumentó la transcripción de adiponectina y TGFβ en adipocitos , resultados que muestran que el ECS interfiere con la biología de los adipocitos y puede contribuir a la remodelación del tejido adiposo (TA) . Y esta estimulación de la producción de adiponectina y la inhibición de la lipólisis por parte del THC pueden favorecer una mejor sensibilidad a la insulina bajo la influencia de los cannabinoides. ^{[ 162 ]}

_{Se ha descubierto que} un agonista completo del receptor CB1 puede regular positivamente el PPARγ y aumentar (+50%) la captación de glucosa , la translocación del transportador de glucosa 4 y el calcio intracelular en las células grasas , lo que indica un papel de los endocannabinoides locales en la regulación del metabolismo de la glucosa en los adipocitos humanos y sugiere un papel en la canalización del exceso de combustibles energéticos al tejido adiposo en humanos obesos. ^{[ 163 ]} Esto es consistente con la menor prevalencia de diabetes observada en los usuarios de marihuana, ^{[ 164 ]} y el índice de masa corporal ( IMC ) y las tasas de obesidad significativamente reducidos en los usuarios de cannabis , ^{[ 165 ] [ 166 ]} ya que los endocannabinoides modulan la función, proliferación y supervivencia de las células β pancreáticas , así como la producción, secreción y resistencia a la insulina , donde la investigación en animales y humanos sugiere que el aumento de la actividad del sistema endocannabinoide puede conducir a la resistencia a la insulina , la intolerancia a la glucosa y la obesidad. ^{[ 167 ]}

En consonancia con la prevalencia reducida asociada de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) entre los consumidores de cannabis , se encontró una prevalencia de EHGNA significativamente menor en comparación con los no consumidores, es decir, un 15 % menor en consumidores no dependientes y un 52 % menor en consumidores dependientes, y los pacientes dependientes tuvieron una prevalencia de EHGNA significativamente menor en un 43 % en comparación con los pacientes no dependientes. ^{[ 168 ]} Y también mediante el uso de regresión logística multivariable , y después de ajustar por posibles factores de confusión , se encontró que los pacientes con abuso de cannabis (consumo diario) tienen un 55 % menos de probabilidades de tener carcinoma hepatocelular ( odds ratio ajustado , 0,45, intervalo de confianza del 95 % , 0,42–0,49) en comparación con los pacientes sin abuso de cannabis en el período 2002–2014. ^{[ 140 ]}

Además del metabolismo por FAAH, COX-2 y LOX, el NAE 20:4 (AEA) también puede sufrir oxidación por varias enzimas del citocromo P450 humano (CYP), lo que da lugar a varias especies lipídicas oxidadas, algunas de las cuales tienen relevancia biológica como epóxidos derivados de CYP , que pueden actuar como un potente agonista de los receptores CB2. ^{[ 144 ]}

NAE 20:4 (AEA: C ₂₂ H ₃₇ NO ₂ ) que es similar en estructura a la N-araquidonil glicina (Nagly: C ₂₂ H ₃₅ NO ₃ – un ácido carboxílico COOH ) están interconectados metabólicamente, ya que la oxidación del grupo hidroxilo de NAE 20:4 (AEA) conduce a NAgly, preferencia por el receptor acoplado a proteína G (GPR) 118 , con una estructura molecular, que se encuentran de interés farmacológico, ya que la región uno confiere un alto grado de especificidad de acción, ya que los residuos poliinsaturados producen moléculas con acción analgésica y antiinflamatoria de las cuales las estructuras saturadas , son inactivas. La región dos está relacionada con la estabilidad metabólica, ya que NAgly es degradado por la actividad de FAAH y, finalmente, la región 3, el residuo de aminoácido , puede tener un efecto sobre las actividades analgésica y antiinflamatoria dependiendo de factores estéricos y la naturaleza quiral del aminoácido. ^{[ 169 ]} Asimismo, el residuo de aminoácido en la posición 296 y los grupos hidroxilo del THC, 11-hidroxi-THC (11-OH-THC: C ₂₁ H ₃₀ O ₃ ), son fundamentales para la potenciación de los receptores de glicina (GlyRs) y para algunos de los efectos analgésicos y terapéuticos inducidos por el cannabis . ^{[ 76 ]}

También se ha descubierto que los conjugados de ácidos grasos de cadena larga del producto de oxidación hidroxilo metabólica del fitocannabinoide, THC ( C ₂₁ H ₃₀ O ₂ ), 11- hidroxi - THC ( 11-OH-THC : C ₂₁ H ₃₀ O ₃ ) se proponen como una forma en la que el THC puede almacenarse dentro de los tejidos . ^{[ 170 ] [ 171 ]} Y el último producto de oxidación del citocromo P450 del THC produce el 11-nor-9- carboxi -THC ( THC-COOH : C ₂₁ H ₂₈ O ₄ ) no psicoactivo y de larga duración como metabolito principal, que en opinión de algunos autores, está insuficientemente caracterizado, como un metabolito ácido visto como un producto final tanto en plantas de cannabis como en mamíferos , con sus principales preguntas sin respuesta, "¿Podría alguno de los efectos farmacológicos observados para el THC atribuirse al THCA (C ₂₂ H ₃₀ O ₄ ) y/o al THC-COOH, y podría el THC también ser un profármaco potencial de otra entidad farmacológica?". ^{[ 172 ] [ 169 ] [ 173 ] [ 174 ] [ 175 ]}

Los AINE que inhiben la COX2 pueden ejercer su influencia médica a través del sistema cannabinoide, ya sea inhibiendo la degradación de NAE 20:4 (AEA) por la FAAH (p. ej. , ibuprofeno , indometacina , flurbiprofeno , ibu-am5) o inhibiendo un posible transportador intracelular de endocannabinoides (p. ej., paracetamol ). ^{[ 176 ]}

Se ha descubierto que el fitocannabinoide THC tiene veinte veces la potencia antiinflamatoria de la aspirina y el doble que la de la hidrocortisona , pero a diferencia de los AINE, no muestra inhibición de la COX en concentraciones fisiológicas. ^{[ 177 ]}

Otro de los principales fitocannabinoides, el cannabidiol (CBD: C ₂₁ H ₃₀ O ₂ ), produce un aumento significativo en los niveles séricos de NAE 20:4 (AEA), al inhibir la degradación intracelular catalizada por FAAH. Esto sugiere que la inhibición de la desactivación de NAE 20:4 (AEA) puede contribuir a los efectos antipsicóticos del CBD, lo que potencialmente representa un mecanismo en el tratamiento de la esquizofrenia , con un perfil de efectos secundarios notablemente superior en comparación con la amisulprida , un potente antipsicótico . También se observó que el CBD elevaba los niveles séricos de los mediadores lipídicos no cannabimiméticos, NAE 16:0 (PEA) y NAE 18:1 (OEA), pero la amisulprida no lo hacía. ^{[ 178 ] [ 179 ]}

Se ha observado que los inhibidores de la FAAH aumentan el consumo de alcohol (NAE 20:4; AEA) y previenen el estrés oxidativo causado por el consumo excesivo de etanol , y como el NAE 16:0 (PEA) y el NAE 18:1 (OEA), a través del receptor activado por proliferadores de peroxisomas α ( Ppar-α ) relacionado con el endocannabinoidoma, participan en las acciones de los NAE sin actividad endocannabinoide, se ha informado que exhiben efectos neuroprotectores , lo que sugiere que un fortalecimiento del ECS puede reflejar un mecanismo homeostático para prevenir los efectos neurotóxicos inducidos por el alcohol con un papel relevante de otros congéneres no cannabinoides en la exposición al alcohol y la activación adicional en respuesta al estado afectivo negativo , como la ansiedad , ^{[ 180 ]} asociada a la abstinencia de alcohol . ^{[ 181 ]} O un recuerdo más deficiente de información verbal y no verbal, así como habilidades visoespaciales reducidas relacionadas con la resaca y los síntomas de abstinencia de alcohol en jóvenes, una relación que no se observa en adolescentes con niveles similares de consumo de alcohol si son grandes consumidores de marihuana. ^{[ 182 ]}

El receptor cannabinoide CB1 desempeña un papel fundamental en la mediación del comportamiento adolescente, ya que la mayor densidad de CB1 y la señalización endocannabinoide (eCB) se producen transitoriamente durante el período de la infancia a la adolescencia y se revierten en la edad adulta y maduran en fenotipos normales. Los informes sobre la señalización CB1 aumentada en adolescentes sugieren un papel fundamental para el CB1 en el cerebro adolescente como un importante mediador molecular del comportamiento adolescente, ya que las ratas mutantes CB1 adultas exhiben un fenotipo similar al adolescente con búsqueda de alto riesgo típica, impulsividad y mayor sensibilidad a la recompensa , tanto de drogas como no de drogas, por una necesidad o llamada instintiva de activación, y la inhibición parcial de la actividad de CB1 normalizó el comportamiento y condujo a un fenotipo adulto. Por ello, se concluye que el estado de actividad y la funcionalidad del CB1 son fundamentales para mediar el comportamiento adolescente y, posteriormente, para evolucionar hacia un fenotipo adulto, mediante la reducción normal de CB1. ^{[ 183 ]} Esto también se debe al sistema cannabinoide y su neurotransmisor NAE 20:4 (AEA), que participan en gran medida en la modulación de los estados humanos y las respuestas emocionales humanas apropiadas mediante la activación del receptor CB1, ^{[ 180 ] [ 184 ]} que también se encuentra en áreas neocorticales frontales, que sustentan funciones cognitivas y ejecutivas superiores, y en el cíngulo posterior , una región fundamental para la conciencia y el procesamiento cognitivo superior. ^{[ 185 ] [ 186 ] [ 187 ]}

La administración aguda de etanol inhibe la liberación mediada por receptores de NAE 20:4 (AEA), mientras que la administración crónica de etanol aumenta los niveles de AEA que participan en las neuroadaptaciones asociadas con la exposición crónica al etanol, ya que la inhibición de la liberación de AEA por la administración aguda de etanol no deriva de una mayor degradación de etanolamida de ácidos grasos por FAAH. ^{[ 188 ] [ 189 ]}

Sin embargo, se observa que el alcohol ( EtOH ) aumenta significativamente los niveles de NAE 20:4 (AEA) y su precursor N- araquidonilfosfatidiletanolamina (N-ArPE), una glicerofosfoetanolamina, ^{[ 190 ]} lo que puede ser un mecanismo de adaptación neuronal y servir como mecanismo compensatorio para contrarrestar la presencia continua de EtOH, lo que junto con resultados previos indica la participación del sistema endocannabinoide en la mediación de algunas de las acciones farmacológicas alegadas del EtOH, también observadas en componentes del vino tinto , ^{[ 191 ]} y en Humulus lupulus para conservar y aromatizar la cerveza, ampliamente cultivado para su uso por la industria cervecera , a través del cariofileno , un cannabinoide dietético , ^{[ 192 ]} que es un agonista completo selectivo en CB2 y también actúa a través de los receptores nucleares PPAR (es decir, PPARα y PPARγ ), con innumerables efectos beneficiosos y no psicoactivos, ^{[ 193 ] [ 194 ] ] [ 195 ]} que pueden constituir parte de una vía cerebral común que media el refuerzo de drogas de abuso, incluido el EtOH, ^{[ 196 ]} por CB1 elevado. ^{[ 197 ]} La unión del receptor CB1 es entre un 20 y un 30 % menor en pacientes con dependencia del alcohol que en sujetos de control en todas las regiones cerebrales y se correlaciona negativamente con los años de abuso de alcohol, y la unión del receptor CB1 permanece reducida de manera similar después de 2 a 4 semanas de abstinencia, lo que sugiere una participación de los receptores CB1 en la dependencia del alcohol en humanos. ^{[ 198 ]}

También se encuentran vías similares de hidrólisis u oxidación de NAE en células vegetales. ^{[ 199 ] [ 200 ]}

Las N-aciletanolaminas (NAE) constituyen una clase de compuestos lipídicos presentes de forma natural en las membranas animales y vegetales , como constituyentes del fosfolípido unido a la membrana , la N-acilfosfatidiletanolamina (NAPE). La NAPE está compuesta por una tercera porción de ácido graso unida al grupo amino de la fosfatidiletanolamina , un fosfolípido de membrana común . ^{[ 34 ]}

Un estudio de 2000 encontró que las plantas superiores usan señalización de defensa para combatir situaciones de estrés celular ( homeostasis ), como en el estrés osmótico , donde los altos niveles de NAE después de un período de deshidratación se metabolizan rápidamente durante las primeras horas de imbibición , y en respuesta a elicitores de patógenos , que conducen a la transducción de señales y protección de la membrana , de la misma manera que varios tipos de células de mamíferos , acopladas a la señalización de endocannabinoides , lo hacen, liberando NAE de cadena larga saturadas e insaturadas, y NAE de cadena media saturadas, que pueden actuar como mediadores lipídicos para modular el flujo de iones y activar la expresión de genes de defensa . ^{[ 201 ]}

Los niveles de NAE aumentan de 10 a 50 veces en las hojas de tabaco ( Nicotiana tabacum ) tratadas con elicitores fúngicos , como protección contra ellos, mediante la producción de N- miristoiletanolamina ( Miristamida -MEA: C ₁₆ H ₃₃ NO ₂ ; NAE 14:0), que se une específicamente a una proteína en las membranas del tabaco con propiedades bioquímicas apropiadas para las respuestas fisiológicas , y no muestra propiedades de unión idénticas a las proteínas de unión de NAE en microsomas de tabaco intactos , en comparación con los microsomas no intactos. Además, se observó que los antagonistas de los receptores CB de mamíferos bloqueaban ambas actividades biológicas previamente atribuidas al NAE 14:0. Este NAE endógeno, que se acumula en suspensiones de células de tabaco y hojas tras la percepción del elicitor patógeno , es la razón por la que se propone que las plantas poseen una vía de señalización de NAE con similitudes funcionales a la vía "endocannabinoide" de los sistemas animales, y esta vía participa, en parte, en la percepción del elicitor xilanasa en la planta de tabaco, así como en los tejidos vegetales de Arabidopsis y Medicago truncatula . ^{[ 34 ]}

Las N-aciletanolaminas (NAE), con su acción-respuesta protectora celular y de combate del estrés en los organismos, también producidas en las neuronas , junto con la N-acilfosfatidiletanolamina (NAPE), en respuesta a las altas concentraciones intracelulares de Ca ^{2+ que se producen en las neuronas lesionadas, [ 202 ]} han demostrado ser prometedoras como potencial terapéutico en el tratamiento de infecciones bacterianas , fúngicas y virales , ya que las NAE también exhiben propiedades antiinflamatorias , antibacterianas y antivirales , que tienen un considerable potencial de aplicación. ^{[ 22 ]}

En medicina pediátrica para afecciones que incluyen " retraso del crecimiento no orgánico " y fibrosis quística . ^{[ 68 ]} Se investiga una disfunción del sistema endocannabinoide como posible factor determinante de la infertilidad en la fibrosis quística (FQ), ya que la enfermedad está asociada con un desequilibrio de ácidos grasos , muestran que la estimulación leve del sistema endocannabinoide (CB1 y CB2) en la infancia y la adolescencia parece normalizar muchos procesos reproductivos y prevenir la infertilidad en varones con FQ. Los estimulados levemente fueron completamente fértiles, produciendo descendencia comparable en número de camadas y número de cachorros a los ratones de tipo salvaje, y sus contrapartes, no tratadas, se mostraron completamente infértiles. ^{[ 203 ]}

Dado que el cannabis relacionado con NAE tiene una antigua tradición de uso como medicamento en obstetricia y ginecología , sus extractos pueden representar una alternativa eficaz y segura para el tratamiento de una amplia gama de afecciones en mujeres, incluyendo dismenorrea , disuria , hiperemesis gravídica y síntomas menopáusicos . ^{[ 204 ]}

Se ha descubierto que el contacto social aumenta, mientras que el aislamiento disminuye, la producción del neurotransmisor endógeno similar a la marihuana , NAE 20:4 (AEA), en el núcleo accumbens (NAc), que regula el comportamiento motivado , y esta producción de NAE 20:4 (AEA) es a través de la oxitocina , el neuropéptido que refuerza el vínculo parental y social . La activación de los receptores cannabinoides CB1 en el NAc, es necesaria y suficiente para expresar las propiedades gratificantes de las interacciones sociales, es decir, la recompensa del contacto social . ^{[ 90 ] [ 205 ] [ 206 ]} Además, la activación de CB1 también suprime la liberación de serotonina , dopamina , acetilcolina y noradrenalina , que están mediando los efectos cognitivos y antidepresivos característicos . ^{[ 207 ]} Además de la liberación de norepinefrina , ^{[ 208 ]} se sugiere que una función importante del ECS también radica en amortiguar la respuesta simpático - adrenérgica al estrés. ^{[ 209 ]}

Para usar en el escenario de calentamiento global esperado , en una catastrófica "Tierra invernadero", posiblemente mucho más allá del control de los humanos, ^{[ 210 ] [ 211 ] [ 212 ]} donde las " temperaturas de bulbo húmedo ", tomadas con un termómetro envuelto en un paño húmedo, muestran temperaturas de 35 °C o más, y se consideran el límite para la supervivencia humana y la elevada humedad hace que sea más difícil para las personas enfriarse a través de la sudoración , ^{[ 213 ] [ 62 ]} recorrido por la contaminación de la troposfera , que retiene el 99 % de la contaminación de partículas sólidas hecha por el hombre , y mantiene _el CO₂ en ella durante más de 100 años, ^{[ 214 ] [ 215 ] [ 216 ]} para los ciudadanos que no pueden permitirse una unidad de aire acondicionado , para enfriarse y prevenir el golpe de calor con una temperatura corporal central elevada por encima de 40  °C con disfunciones neurológicas , que pueden conducir a un síndrome de defecto de múltiples órganos , ^{[ 217 ]} y estrés celular , como se ha descubierto, que el La activación del receptor CB1, en este caso mediante la administración del fitocannabinoide Δ9-THC, induce una hipotermia profunda , de inicio rápido, persistente durante 3-4 horas, dependiente de la dosis y acompañada de una reducción en el consumo de oxígeno (O) , lo que indica una menor producción de calor, en contraposición a una mayor pérdida de calor . ^{[ 218 ] [ 219 ] [ 220 ]}

* → THCA : COOH : C ₂₂ H ₃₀ O ₄ (calentamiento/almacenamiento) → THC: C ₂₁ H ₃₀ O ₂ → THC-OH: C ₂₁ H ₃₀ O ₃ → THC:COOH: C ₂₁ H ₂₈ O ₄ → hipotermia profunda, una disminución de la temperatura corporal, ^{[ 221 ]} acompañada de una reducción en el consumo de oxígeno.

En el metabolismo del THCA procedente de material vegetal fresco utilizado oralmente , no se observa la conversión a Delta9-THC: ^{[ 222 ]}

THCA: COOH : C ₂₂ H ₃₀ O ₄ → THC - OH : C ₂₁ H ₃₀ O ₃ → THC :COOH: C ₂₁ H ₂₈ O ₄

Para estar protegidos donde existe la posibilidad de traumatismo craneoencefálico , dado que una prueba de detección de THC positiva se asocia con una disminución significativa de la mortalidad en pacientes adultos que sufren traumatismo craneoencefálico (TCE), como lo demuestra un trabajo de investigación, mediante una revisión retrospectiva de 3 años de datos de registro en un centro de Nivel I de pacientes que sufren TCE, encontró que la mortalidad en el grupo THC(+) (2,4% [2 pacientes]) disminuyó significativamente en comparación con el grupo THC(-) (11,5% [42]) en 446 casos que cumplían con todos los criterios de inclusión. ^{[ 174 ]} Además, tienen una menor duración de la estancia hospitalaria (LOS) y menos días de ventilación , que los pacientes THC(-) que sufren TCE. Para pacientes con traumatismo grave con puntuación de gravedad de la lesión ≥16, una prueba de detección de THC(+) muestra una duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos y una mortalidad significativamente menores (19,3% frente a 25,0%) que los pacientes THC(-), como lo demuestra 4849 pacientes incluidos en dos grandes centros regionales de trauma entre 2014 y 2018. ^{[ 223 ]}

Dado que la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) ha mostrado una disminución significativa en los consumidores de bhang en comparación con los controles, y la disminución en el nivel de proteína FAAH está estrechamente relacionada con la duración del consumo de bhang, y la inmunotoxicidad inducida por bhang podría atribuirse a la disminución de la proteína FAAH, el bhang podría ser una bebida/preparación saludable para suprimir una respuesta inmunitaria hiperactiva . ^{[ 175 ] [ 224 ]}

Se ha descubierto que la inhibición de la hidrolasa de amida de ácidos grasos (FAAH) tiene un efecto neuroprotector y potencial terapéutico contra estados neuropatológicos , incluyendo lesiones cerebrales traumáticas, enfermedades de Alzheimer, Huntington y Parkinson , y accidentes cerebrovasculares. ^{[ 225 ]}

Un mecanismo molecular a través del cual las moléculas cannabinoides THC, sustituto competitivo de la planta NAE 20:4 (AEA), pueden afectar el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer , la principal causa de demencia , ^{[ 226 ]} o su impacto:

THC: C ₂₁ H ₃₀ O ₂ → THC-OH: C ₂₁ H ₃₀ O ₃ → THC:COOH: C ₂₁ H ₂₈ O ₄ → un inhibidor significativamente superior de la agregación de beta amiloide (Aβ) y la fosforilación de tau , en comparación con los fármacos aprobados prescritos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en 2008, a través de los cuales estas moléculas pueden afectar directamente el desarrollo mediante la activación de los receptores CB1 y CB2, que inhiben la enzima acetilcolinesterasa (AChE), que además previenen la agregación del péptido beta amiloide (Aβ) inducida por AChE, ya que también son capaces de unirse al sitio aniónico de AChE, una región involucrada y crítica para la formación de amiloide , así como al promover los mecanismos intrínsecos de reparación del cerebro y promover la neurogénesis , la señalización endocannabinoide ha demostrado modular numerosos procesos patológicos concomitantes, incluida la neuroinflamación , excitotoxicidad , disfunción mitocondrial y estrés oxidativo . ^{[ 227 ] [ 228 ] [ 229 ]} Sin embargo, se ha descubierto que otros fitoquímicos presentes en Cannabis sativa interactúan entre sí de forma sinérgica , lo que se denomina efecto séquito , que parece tener un mayor potencial terapéutico cuando se administran juntos, en lugar de individualmente. ^{[ 230 ] [ 231 ] [ 136 ] [ 232 ]}

Un resultado sinérgico que también muestra que diferentes cannabinoides pueden ser efectivos contra bacterias dañinas, incluidas aquellas resistentes a los antibióticos comunes , como Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM), causante de varios tipos de infecciones potencialmente mortales, como choque séptico , endocarditis y neumonía grave , provocadas por el mal uso de antibióticos , que es la principal causa de la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos . Lo hacen inhibiendo la formación de biopelículas y también erradicando las preexistentes, se demostró en 1976, cuando se descubrió que el THC y el CBD pueden usarse como agentes bacteriostáticos y son capaces de matar un panel de cepas patógenas humanas, y más tarde se descubrió que un panel de cannabinoides puede hacer lo mismo en diferentes cepas bacterianas. ^{[ 233 ] [ 234 ]}

Diferentes regímenes de medicación e intervención, y modificaciones del estilo de vida , como la dieta , el control del peso , el ejercicio, la atención plena como el yoga y la meditación , y el uso de sustancias psicoactivas , como el alcohol , ^{[ 196 ]} el tabaco , el café, ^{[ 235 ] [ 236 ]} y el cannabis , además de los regímenes de anestesia general (es decir , propofol , etomidato , sevoflurano , isoflurano , sufentanilo ), ^{[ 237 ] [ 238 ]} y la medicación con insulina y las dosis intraoperatorias de insulina , ^{[ 150 ] [ 151 ]} etc., también lo modulan, ya sea por ser un inhibidor de la FAAH, que bloquea la degradación del NAE 20:4 (AEA), y/o aumenta o disminuye su producción, y/o por activar o inactivar los receptores conectados, como el ácido araquidónico (C ₂₀ H ₃₂ O ₂ ; 20:4, ω-6), el precursor de El NAE 20:4 (AEA) y otros eCB están presentes en todas las membranas celulares del cuerpo, y su síntesis a demanda está regulada por la actividad eléctrica y los cambios de calcio ( Ca ²⁺ ). ^{[ 53 ] [ 239 ] [ 240 ] [ 241 ] [ 242 ] [ 243 ] [ 174 ] [ 244 ]}

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