LGR5

El receptor acoplado a proteína G con repeticiones ricas en leucina 5 ( LGR5 ), también conocido como receptor acoplado a proteína G 49 ( GPR49 ) o receptor acoplado a proteína G 67 ( GPR67 ), es una proteína codificada en humanos por el gen LGR5 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Pertenece a la clase A de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Las proteínas R-spondina son los ligandos biológicos de LGR5. LGR5 se expresa en diversos tejidos, como el músculo, la placenta , la médula espinal y el cerebro, y particularmente como biomarcador de células madre adultas en ciertos tejidos. ^{[ 7 ]}

Antes de su designación actual, LGR5 también era conocido como FEX, HG38, GPR49 y GPR67. ^{[ 8 ]} El gen LGR5 humano tiene 144 810 bases de longitud y se encuentra en el cromosoma 12 en la posición 12q22-q23. ^{[ 8 ]} Tanto los homólogos humanos, de rata y de ratón contienen 907 aminoácidos y siete dominios transmembrana . ^{[ 9 ]} Después de la traducción , el péptido señal (aminoácidos 1-21) se escinde y el péptido maduro (aminoácidos 22-907) inserta su dominio transmembrana en la membrana del translocón antes de empaquetarse hacia la membrana plasmática.

LGR5 está altamente conservado dentro del clado de los mamíferos . Los análisis de secuencias mostraron que las regiones transmembrana y la unión flanqueada por cisteína entre TM1 y el dominio extracelular estaban altamente conservadas en la anémona de mar ( Anthopleura elegantissima ), la mosca ( Drosophila melanogaster ), el gusano ( Caenorhabditis elegans ), el caracol ( Lymnaea stagnalis ), la rata ( Rattus rattus ) y el humano ( Homo sapiens ). ^{[ 7 ]} La homología entre los metazoos sugiere que se ha conservado en todos los animales y se hipotetizó como una fusión quimérica de un GPCR ancestral y un motivo de repetición rico en leucina.

Sheau Hsu, Shan Liang y Aaron Hsueh identificaron por primera vez LGR5, junto con LGR4, en 1998 en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, California, utilizando etiquetas de secuencias de expresión basadas en supuestos receptores de hormonas glicoproteicas en Drosophila . ^{[ 7 ]}

La evidencia experimental muestra que la proteína receptora madura contiene hasta 17 repeticiones ricas en leucina, cada una compuesta por 24 aminoácidos que abarcan el dominio extracelular flanqueado por las regiones N-terminal y C-terminal ricas en cisteína . En contraste, otros receptores de hormonas glicoproteicas como la hormona luteinizante , la hormona foliculoestimulante y la hormona estimulante de la tiroides contienen solo 9 repeticiones. ^{[ 7 ]} La alineación de secuencias mostró que el segundo sitio de N-glicosilación en LGR5 ( Asn 208) se alinea con el de la sexta repetición de los receptores de gonadotropina y TSH. Los residuos de cisteína que flanquean el ectodominio forman enlaces disulfuro estabilizadores que apoyan la estructura secundaria de las repeticiones ricas en leucina.

LGR5 es un miembro de la vía de señalización Wnt . Aunque su ligando aún se desconoce, se ha demostrado que la coestimulación con R-spondin 1 y Wnt-3a induce una mayor internalización de LGR5. LGR5 también se internaliza junto con LRP6 y FZD5 a través de una vía dependiente de clatrina para formar un complejo ternario tras la unión del ligando Wnt. Además, la rápida internalización conjunta de LRP6 por LGR5 induce tasas de degradación más rápidas para el primero. Se ha demostrado que la región C-terminal de LGR5 es crucial para que ocurran tanto la internalización dinámica como la degradación, aunque la truncación de la región C-terminal no inhibe la interacción con LRP6 ni la internalización, sino que, por el contrario, aumenta la actividad del receptor. Por lo tanto, solo la interacción inicial con su ligando desconocido y otros receptores unidos a la membrana es crucial para su función en la señalización Wnt, y no la internalización en sí misma. ^{[ 10 ]} LGR5 es crucial durante la embriogénesis, ya que los estudios con ratones deficientes en LGR provocaron una mortalidad neonatal del 100% acompañada de varias distorsiones craneofaciales como anquiloglosia y dilatación gastrointestinal. ^{[ 11 ]}

Las LGR5 son marcadores de células madre bien establecidos en ciertos tipos de tejido, debido enteramente a que están altamente enriquecidas en células madre verdaderamente multipotentes en comparación con su progenie inmediata, las células amplificadoras transitorias.

intestinos

El rastreo ha revelado que LGR5 es un marcador de células madre intestinales adultas. La alta tasa de renovación del revestimiento intestinal se debe a una población especializada de células madre que se encuentra en la base de la cripta intestinal. En el intestino delgado, estas células columnares de la base de la cripta (células CBC) LGR5 ^{+ tienen superficies basales amplias y muy poco citoplasma y orgánulos, y se localizan intercaladas entre las células de Paneth terminalmente diferenciadas. [ 12 ]} Estas células CBC generan la plétora de células funcionales en el tejido intestinal: células de Paneth, células enteroendocrinas, células caliciformes, células en penacho, células columnares y células M a lo largo de toda la vida de un adulto. De manera similar, la expresión de LGR5 en el colon se asemeja fielmente a la del intestino delgado. ^{[ 12 ]}

folículo piloso

La renovación del folículo piloso está regulada por la señalización Wnt, que actúa sobre las células madre del folículo piloso ubicadas en la protuberancia folicular. Si bien estas células están bien caracterizadas por los marcadores CD34 y citoqueratina, existe un creciente consenso en que LGR5 es un posible marcador de células madre del folículo piloso. ^{[ 22 ]} LGR5, junto con LRG6, se expresa de una manera notable: las células madre LRG6 ⁺ mantienen la glándula sebácea superior, mientras que las células madre LRG5 ⁺ alimentan el tallo del folículo piloso propiamente dicho tras la migración de las células amplificadoras transitorias a la papila dérmica. Entre estas dos poblaciones distintas de células madre se encuentran las células madre multipotentes LRG5/6 ⁺ que, en última instancia, mantienen el folículo piloso epidérmico en adultos. ^{[ 12 ]}

La hipótesis de las células madre cancerosas afirma que una pequeña población dedicada de células madre cancerosas ^{[ 23 ]} que logra evadir la terapia anticancerígena mantiene los tumores benignos y malignos. Esto explica las neoplasias malignas recurrentes incluso después de la extirpación quirúrgica de los tumores . ^{[ 6 ]} Se identificó que las células madre LGR5 ⁺ impulsan la actividad de las células madre en adenomas intestinales murinos a través de la activación errónea de la vía de señalización Wnt del prociclo celular como resultado de mutaciones sucesivas, como la formación de adenoma a través de la mutación de la poliposis adenomatosa del colon (APC). ^{[ 24 ]} Los estudios sobre LGR5 en el cáncer colorrectal revelaron un mecanismo bastante desconcertante: la pérdida de LGR5 en realidad aumentó la tumorigenicidad y la invasión, mientras que la sobreexpresión resulta en una reducción de la tumorigenicidad y la clonogenicidad. Esto implica que LGR5 no es un oncogén sino un gen supresor de tumores , y que su función principal es delimitar la expansión de las células madre en sus nichos respectivos. ^{[ 25 ]} También se observó un perfil de expresión variable de LGR5 en diferentes etapas de cánceres gastrointestinales, lo que sugiere que la distribución histoanatómica de las células madre LGR5 ⁺ determina cómo avanza el cáncer. ^{[ 26 ]} Los resultados de la densitometría de la expresión de LGR5 por western blotting en las diferentes líneas celulares mostraron que los altos niveles de expresión de LGR5 eran evidentes en las líneas celulares BHK, AGS, VERO y NIH3T3 en comparación con las otras líneas celulares. ^{[ 27 ]}

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .