hipótesis del transporte de lactato

Durante el esfuerzo físico o el ejercicio de intensidad moderada, el lactato liberado por los músculos activos y otros tejidos constituye la principal fuente de energía para el corazón, saliendo de los músculos a través de la proteína transportadora de monocarboxilato (MCT). ^{[ 10 ]} Esta evidencia se ve respaldada por un aumento en la cantidad de proteínas transportadoras de MCT en el corazón y los músculos, directamente proporcional al esfuerzo medido mediante la contracción muscular. ^{[ 11 ]}

Además, se ha demostrado que tanto las neuronas como los astrocitos (células adyacentes a las neuronas) expresan proteínas MCT, lo que sugiere que el transporte de lactato podría estar involucrado en el metabolismo cerebral. Los astrocitos expresan MCT4 , un transportador de baja afinidad para el lactato (Km = 35 mM), lo que sugiere que su función es exportar el lactato producido por la glucólisis. Por el contrario, las neuronas expresan MCT2 , un transportador de alta afinidad para el lactato (Km = 0,7 mM) ^{[ a ]} . Por lo tanto, se hipotetiza que los astrocitos producen lactato, que luego es captado por las neuronas adyacentes y oxidado como combustible. Apoyando aún más esta idea, estudios han demostrado que los astrocitos en el hipotálamo lateral liberan lactato al espacio extracelular principalmente a través del transportador de monocarboxilato MCT4. Este lactato es luego captado por las neuronas de orexina vecinas a través de MCT2, lo que ayuda a mantener su actividad y promover la vigilia ^{[ 12 ].}

Los transportadores MCT2 dentro del peroxisoma funcionan para transportar piruvato al peroxisoma, donde la lactato deshidrogenasa peroxisomal (pLDH) lo reduce a lactato. A su vez, el NADH se convierte en NAD ⁺ , regenerando este componente necesario para la posterior β-oxidación . El lactato es luego transportado fuera del peroxisoma a través de MCT2, donde la LDH citoplasmática (cLDH) lo oxida a piruvato, generando NADH para el uso energético y completando el ciclo (véase la figura). ^{[ 13 ]}

Aunque la vía de fermentación citosólica del lactato está bien establecida, una característica novedosa de la hipótesis del transporte de lactato es la oxidación del lactato en las mitocondrias. Baba y Sherma (1971) fueron los primeros en identificar la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) en la membrana interna mitocondrial y la matriz del músculo esquelético y cardíaco de rata. ^{[ 14 ]} Posteriormente, se encontró LDH en las mitocondrias del hígado, riñón y corazón de rata. ^{[ 15 ]} También se descubrió que el lactato podía oxidarse tan rápidamente como el piruvato en las mitocondrias del hígado de rata. Debido a que el lactato puede oxidarse en las mitocondrias (de vuelta a piruvato para entrar en el ciclo de Krebs , generando NADH en el proceso), o servir como precursor gluconeogénico, se ha propuesto que el transporte intracelular de lactato explica la mayor parte del recambio de lactato en el cuerpo humano (como lo demuestran los ligeros aumentos en la concentración arterial de lactato). Brooks et al. Esto se confirmó en 1999, cuando se descubrió que la oxidación del lactato superaba a la del piruvato entre un 10 % y un 40 % en el hígado, el músculo esquelético y el músculo cardíaco de las ratas.

En 1990, Roth y Brooks encontraron evidencia del transportador facilitado de lactato, la proteína transportadora de monocarboxilato (MCT), en las vesículas del sarcolema del músculo esquelético de rata . Posteriormente, MCT1 fue la primera de la superfamilia MCT en ser identificada. ^{[ 16 ]} Las primeras cuatro isoformas de MCT son responsables del transporte de piruvato/lactato. Se encontró que MCT1 era la isoforma predominante en muchos tejidos, incluyendo músculo esquelético, neuronas, eritrocitos y espermatozoides. ^{[ 17 ]} En el músculo esquelético, MCT1 se encuentra en las membranas del sarcolema, ^{[ 16 ]} peroxisoma, ^{[ 13 ]} y mitocondrias. ^{[ 6 ]} Debido a la localización mitocondrial de MCT (para transportar lactato a las mitocondrias), LDH (para oxidar el lactato de nuevo a piruvato) y COX ( citocromo c oxidasa , el elemento terminal de la cadena de transporte de electrones ), Brooks et al. propusieron la posibilidad de un complejo mitocondrial de oxidación de lactato en 2006. Esto está respaldado por la observación de que la capacidad de las células musculares para oxidar lactato estaba relacionada con la densidad de mitocondrias. ^{[ 18 ]} Además, se demostró que el entrenamiento aumenta los niveles de proteína MCT1 en las mitocondrias del músculo esquelético, y que eso se correspondía con un aumento en la capacidad del músculo para eliminar el lactato del cuerpo durante el ejercicio. ^{[ 19 ]} La afinidad de MCT por el piruvato es mayor que por el lactato; sin embargo, dos reacciones asegurarán que el lactato esté presente en concentraciones que son órdenes de magnitud mayores que el piruvato: primero, la constante de equilibrio de LDH (K = 3,6 × 10 ⁴ ) favorece enormemente la formación de lactato. En segundo lugar, la eliminación inmediata del piruvato de las mitocondrias (ya sea a través del ciclo de Krebs o la gluconeogénesis) asegura que el piruvato no esté presente en grandes concentraciones dentro de la célula.

La expresión de la isoenzima LDH depende del tejido. Se observó que en ratas, la LDH-1 era la forma predominante en las mitocondrias del miocardio , mientras que la LDH-5 predominaba en las mitocondrias del hígado. ^{[ 6 ]} Se sospecha que esta diferencia en la isoenzima se debe a la vía metabólica predominante del lactato: en el hígado, es más probable que sea la gluconeogénesis, mientras que en el miocardio es más probable que sea la oxidación. A pesar de estas diferencias, se cree que el estado redox de las mitocondrias determina la capacidad de los tejidos para oxidar el lactato, y no la isoforma específica de LDH.

Como ilustra el sistema de transporte intracelular de lactato peroxisomal descrito anteriormente, la interconversión de lactato y piruvato entre compartimentos celulares desempeña un papel fundamental en el estado oxidativo de la célula. En concreto, se ha planteado la hipótesis de que la interconversión de NAD ⁺ y NADH entre compartimentos ocurre en las mitocondrias. Sin embargo, no existen pruebas concluyentes al respecto, ya que tanto el lactato como el piruvato se metabolizan rápidamente dentro de las mitocondrias. No obstante, la existencia del sistema de transporte de lactato peroxisomal sugiere que este sistema redox podría existir en otros orgánulos . ^{[ 13 ]}

El aumento de los niveles intracelulares de lactato puede actuar como una hormona señalizadora, induciendo cambios en la expresión génica que regularán positivamente los genes implicados en la eliminación del lactato. ^{[ 20 ]} Estos genes incluyen MCT1, la citocromo c oxidasa (COX) y otras enzimas implicadas en el complejo de oxidación del lactato. Además, el lactato aumentará los niveles del coactivador 1-alfa del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PGC1-α), lo que sugiere que el lactato estimula la biogénesis mitocondrial . ^{[ 1 ]}

Además de su función como transportador de lactato en el suministro de sustrato NAD ⁺ para la β-oxidación en los peroxisomas, este transportador también regula la movilización de ácidos grasos libres (AGL) controlando los niveles plasmáticos de lactato. Las investigaciones han demostrado que el lactato inhibe la lipólisis en las células adiposas mediante la activación de un receptor acoplado a proteína G huérfano ( GPR81 ) que actúa como sensor de lactato, inhibiendo la lipólisis en respuesta a este. ^{[ 21 ]}