Antígeno tumoral grande

El antígeno tumoral grande (también llamado antígeno T grande y abreviado LTag o LT ) es una proteína codificada en los genomas de los poliomavirus , que son virus pequeños de ADN de doble cadena . LTag se expresa al inicio del ciclo infeccioso y es esencial para la proliferación viral. Contiene cuatro dominios proteicos bien conservados, así como varias regiones intrínsecamente desordenadas , y LTag es una proteína multifuncional bastante grande; en la mayoría de los poliomavirus, su longitud oscila entre 600 y 800 aminoácidos . LTag tiene dos funciones principales, ambas relacionadas con la replicación del genoma viral : desenrolla el ADN del virus para prepararlo para la replicación e interactúa con proteínas de la célula huésped para desregular el ciclo celular, de modo que la maquinaria de replicación del ADN del huésped pueda utilizarse para replicar el genoma del virus. Algunas proteínas LTag del poliomavirus, en particular el antígeno tumoral grande SV40 del virus SV40 , ampliamente estudiado , son oncoproteínas que pueden inducir la transformación neoplásica en la célula huésped. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

Las proteínas LTag del poliomavirus contienen cuatro dominios proteicos globulares bien conservados : de N-terminal a C -terminal , estos son el dominio J, el dominio de unión al origen (OBD), el dominio de unión al zinc y el dominio ATPasa AAA+ . Los dominios están unidos por regiones intrínsecamente desordenadas , que a menudo son funcionalmente importantes y cuya longitud varía entre los poliomavirus; tanto los dominios globulares plegados como las regiones desordenadas forman interacciones proteína-proteína con varias proteínas de la célula huésped. Algunos homólogos de LTag también tienen una cola C-terminal desordenada llamada dominio de rango de huésped, que puede fosforilarse y en algunas cepas es esencial, aunque el mecanismo molecular de su esencialidad no está claro. ^{[ 3 ]}

En algunos poliomavirus, se producen variantes truncadas de la proteína LTag mediante empalme alternativo que no incluyen los componentes de helicasa (unión al zinc y ATPasa). Estas LTag truncadas conservan su capacidad de interactuar con algunas proteínas reguladoras del ciclo celular y participan en la transformación celular, pero no en la replicación del genoma viral. ^{[ 2 ] [ 4 ]}

dominio ATPasa

El dominio ATPasa pertenece a la familia de ATPasas AAA+ y contiene motivos conservados como la caja Walker A de unión a ATP . La actividad helicasa requiere energía proveniente de la hidrólisis de ATP . El dominio ATPasa también contiene regiones responsables de las interacciones proteína-proteína con proteínas de la célula huésped, en particular la topoisomerasa 1 y el regulador del ciclo celular p53 . LTag es única entre las ATPasas AAA+ conocidas, ya que es capaz de iniciar la fusión del ADN alrededor del origen; en la mayoría de estos casos, una proteína iniciadora distinta es responsable de este paso, tras el cual la helicasa continúa desenrollando. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

Las funciones principales de LTag en el ciclo de vida viral implican la desregulación del ciclo celular de la célula huésped y la replicación del genoma de ADN circular del virus. Dado que la replicación del genoma del poliomavirus depende de la maquinaria de replicación del ADN de la célula huésped, esta debe estar en fase S (la parte del ciclo celular en la que normalmente se replica el genoma de la célula huésped) para proporcionar la maquinaria molecular necesaria para la replicación del ADN viral. El LTag del SV40 puede inducir la fase S y activar la respuesta al daño del ADN de la célula huésped. ^{[ 3 ]} Las acciones coordinadas de las regiones OBD y helicasa dan como resultado la manipulación física del genoma viral, fundiendo la doble hélice del ADN en el origen de replicación y desenrollando el cromosoma de ADN circular de forma bidireccional. ^{[ 2 ] [ 3 ]} La estructura y función de LTag se asemejan a las de las oncoproteínas del virus del papiloma humano . ^{[ 2 ]}

LTag está codificado en la "región temprana" del genoma del poliomavirus, llamada así porque esta región del genoma se expresa al inicio del proceso infeccioso. (La "región tardía" contiene genes que codifican las proteínas de la cápside viral ). La región temprana generalmente contiene al menos dos genes y se transcribe como un único ARN mensajero procesado por empalme alternativo . El gen LTag suele estar codificado en dos exones , de los cuales el primero se solapa con el gen del antígeno tumoral pequeño (STag); como resultado, las dos proteínas comparten una secuencia N-terminal de aproximadamente 80 residuos, mientras que los ~90 residuos restantes de STag no se comparten. ^{[ 4 ] [ 7 ]} En algunos poliomavirus, sobre todo en el poliomavirus murino , el primer miembro de la familia descubierto y un oncovirus eficiente , se expresa una proteína adicional llamada antígeno tumoral medio a partir de la región temprana, la cual es altamente eficiente en la transformación celular. ^{[ 8 ]}

Algunos poliomavirus, pero no todos, son oncovirus capaces de inducir la transformación neoplásica en algunas células. En los poliomavirus oncogénicos, los antígenos tumorales son responsables de la actividad transformadora, aunque los mecanismos moleculares exactos varían de un virus a otro. ^{[ 3 ] [ 2 ] [ 9 ]}

LTag es una proteína grande cuyos dominios pueden detectarse y anotarse bioinformáticamente . Por consiguiente, se utiliza frecuentemente para comparar y determinar las relaciones entre los poliomavirus. El Comité Internacional de Taxonomía de Virus clasifica actualmente los poliomavirus principalmente según la identidad de secuencia de sus genes LTag. ^{[ 16 ]} Este sistema ha sido cuestionado por estudios filogenéticos que sugieren que las historias evolutivas de LTag y la proteína principal de la cápside VP1 son divergentes y que algunos poliomavirus modernos representan linajes quiméricos . ^{[ 17 ]}