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Mefloquina

La mefloquina , vendida bajo la marca Lariam, entre otras, es un medicamento que se usa para prevenir o tratar la malaria . [ 4 ] Cuando se usa para la prevención, generalmente ...

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La mefloquina , vendida bajo la marca Lariam, entre otras, es un medicamento que se usa para prevenir o tratar la malaria . [ 4 ] Cuando se usa para la prevención, generalmente se inicia antes de una posible exposición y se continúa durante varias semanas después de dicha exposición. [ 4 ] Se puede usar para tratar la malaria leve o moderada, pero no se recomienda para la malaria grave. [ 4 ] Se toma por vía oral . [ 4 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen vómitos, diarrea, dolores de cabeza, trastornos del sueño y sarpullido. [ 4 ] Los efectos secundarios graves incluyen problemas de salud mental potencialmente a largo plazo, como depresión , alucinaciones y ansiedad , y efectos secundarios neurológicos, como pérdida del equilibrio , convulsiones y zumbido en los oídos . [ 4 ] Por lo tanto, no se recomienda en personas con antecedentes de problemas de salud mental o epilepsia . [ 4 ] Parece ser seguro durante el embarazo y la lactancia . [ 1 ]

La mefloquina fue desarrollada por el Ejército de los Estados Unidos en la década de 1970 y comenzó a usarse a mediados de la década de 1980. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 8 ] [ 9 ] Está disponible como medicamento genérico . [ 4 ]

Usos médicos

Comprimidos de mefloquina (Lariam) de 250 mg

La mefloquina se utiliza tanto para prevenir como para tratar ciertas formas de malaria. [ 10 ]

Prevención de la malaria

La mefloquina es útil para la prevención de la malaria en todas las áreas, excepto en aquellas donde los parásitos pueden tener resistencia a múltiples medicamentos, [ 11 ] y es uno de los varios medicamentos antipalúdicos recomendados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos para este fin. También la recomienda la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América para la profilaxis de la malaria como agente de primera o segunda línea, dependiendo de los patrones de resistencia de la malaria que se encuentren en la región geográfica visitada. [ 12 ] [ 13 ] Generalmente se toma durante una o dos semanas antes de ingresar a un área con malaria. [ 10 ] La doxiciclina y la atovacuona/proguanil brindan protección en uno o dos días y pueden ser mejor toleradas. [ 14 ] [ 15 ] Si una persona enferma de malaria a pesar de la profilaxis con mefloquina, el uso de halofantrina y quinina para el tratamiento puede ser ineficaz. [ 16 ] : 4

Tratamiento de la malaria

La mefloquina se utiliza como tratamiento para la malaria por Plasmodium falciparum sensible o resistente a la cloroquina , y se considera una alternativa razonable para la malaria por Plasmodium vivax resistente a la cloroquina no complicada . [ 10 ] [ 16 ] Es uno de los varios fármacos recomendados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos. [ 17 ] No se recomienda para infecciones graves de malaria, en particular las causadas por P. falciparum , que deben tratarse con antipalúdicos intravenosos . [ 10 ] [ 16 ] La mefloquina no elimina los parásitos en la fase hepática de la enfermedad, y las personas con malaria por P. vivax deben ser tratadas con un segundo fármaco que sea eficaz para la fase hepática, como la primaquina . [ 16 ] : 4

Resistencia a la mefloquina

La resistencia a la mefloquina es común en la frontera occidental de Camboya y otras partes del sudeste asiático. [ 18 ] El mecanismo de resistencia es por un aumento en el número de copias de Pfmdr1 . [ 19 ]

Contraindicaciones

La mefloquina está contraindicada en personas con antecedentes de convulsiones o antecedentes recientes de trastornos psiquiátricos. [ 10 ]

Embarazo y lactancia

Los datos disponibles sugieren que la mefloquina es segura y eficaz para su uso en mujeres embarazadas durante todos los trimestres del embarazo, [ 20 ] y se utiliza ampliamente para esta indicación. [ 21 ] En mujeres embarazadas, la mefloquina parece representar un riesgo mínimo para el feto, [ 21 ] [ 22 ] y no se asocia con un mayor riesgo de defectos congénitos o abortos espontáneos. [ 23 ] Sin embargo, en comparación con otros regímenes de quimioprofilaxis de la malaria, la mefloquina puede producir más efectos secundarios en viajeros no embarazadas.

La mefloquina también es segura y eficaz para su uso durante la lactancia, [ 20 ] aunque aparece en la leche materna en bajas concentraciones. [ 11 ] [ 16 ] : 9 La Organización Mundial de la Salud (OMS) aprueba el uso de mefloquina en el segundo y tercer trimestre del embarazo y su uso en el primer trimestre no exige la interrupción del embarazo. [ 11 ]

Efectos adversos

Los efectos secundarios comunes incluyen vómitos, diarrea, dolores de cabeza y sarpullido. [ 4 ] Los efectos secundarios graves que requieren hospitalización son raros, [ 11 ] pero incluyen problemas de salud mental como depresión , alucinaciones , ansiedad y efectos secundarios neurológicos como pérdida del equilibrio , convulsiones y zumbido en los oídos . [ 4 ] Por lo tanto, no se recomienda la mefloquina en personas con antecedentes de trastornos psiquiátricos o epilepsia . [ 4 ]

Se deben realizar pruebas de función hepática durante la administración prolongada de mefloquina. [ 24 ] Se debe evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con mefloquina. [ 25 ]

Neurológico y psiquiátrico

En 2013, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) agregó una advertencia en recuadro a la información de prescripción de mefloquina con respecto al potencial de efectos secundarios neuropsiquiátricos que pueden persistir incluso después de suspender la administración del medicamento. [ 26 ] [ 27 ] En 2013 la FDA declaró "Los efectos secundarios neurológicos pueden ocurrir en cualquier momento durante el uso del medicamento y pueden durar meses o años después de suspender el medicamento o pueden ser permanentes". [ 28 ] Los efectos neurológicos incluyen mareos , pérdida del equilibrio, convulsiones y tinnitus . Los efectos psiquiátricos incluyen pesadillas , alucinaciones visuales , alucinaciones auditivas , ansiedad , depresión , comportamiento inusual e ideación suicida .

Los eventos del sistema nervioso central que requieren hospitalización ocurren en aproximadamente una de cada 10 000 personas que toman mefloquina para la prevención de la malaria, con eventos más leves (p. ej., mareos, dolor de cabeza, insomnio y sueños vívidos) en hasta un 25 %. [ 29 ] Cuando se aplica alguna medida de gravedad subjetiva a la calificación de los eventos adversos, alrededor del 11-17 % de los viajeros quedan incapacitados en algún grado. [ 14 ]

Cardíaco

La mefloquina puede causar anomalías en los ritmos cardíacos que son visibles en los electrocardiogramas . La combinación de mefloquina con otros fármacos que producen efectos similares, como la quinina o la quinidina , puede aumentar estos efectos. La combinación de mefloquina con halofantrina puede causar aumentos significativos en los intervalos QTc . [ 16 ] : 10

Farmacología

Farmacodinámica

El mecanismo de acción de la mefloquina no está claro y existen varias hipótesis contrapuestas. [ 31 ]

Actividades fuera de objetivo

La mefloquina tiene actividades fuera de objetivo conocidas . [ 30 ] [ 32 ] Esto incluye afinidad por el receptor de serotonina 5-HT 2A y en menor medida por el receptor de serotonina 5-HT 2C , pero no por el receptor de serotonina 5-HT 1A . [ 30 ] [ 32 ] El fármaco actúa como un agonista parcial de los receptores de serotonina 5-HT 2A y 5-HT 2C , de forma similar a los psicodélicos serotoninérgicos como el LSD , el DOM y el DMT . [ 30 ] [ 32 ] La (+)-mefloquina mostró una afinidad aproximadamente 1,6 veces menor, una potencia 8,8 veces menor y aproximadamente la misma eficacia como agonista del receptor de serotonina 5-HT 2A en comparación con el DMT, mientras que la (–)-mefloquina fue inactiva. [ 30 ] La mefloquina también se une al transportador de serotonina y actúa como un inhibidor de la recaptación de serotonina , actúa como un antagonista del receptor de serotonina 5-HT 3 y del receptor GABA A , y muestra afinidad por el receptor de dopamina D 3 , entre otras acciones. [ 30 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] Estas propiedades de la mefloquina, especialmente el agonismo del receptor de serotonina 5-HT 2A , pueden estar involucradas en los efectos adversos neurológicos y psiquiátricos , como las alucinaciones visuales que se han reportado con su uso particularmente en dosis altas. [ 30 ] [ 32 ] También se cree que la mefloquina tiene potenciales efectos antiepilépticos debido a su capacidad para bloquear no específicamente los hemicanales de conexina y los panexones . [ 35 ] [ 36 ]

Farmacocinética

La mefloquina se metaboliza principalmente en el hígado . Su eliminación en personas con insuficiencia hepática puede prolongarse, lo que resulta en niveles plasmáticos más elevados y un mayor riesgo de reacciones adversas . La semivida de eliminación plasmática media de la mefloquina es de entre 2 y 4  semanas. La eliminación total se produce a través del hígado, y la principal vía de excreción es a través de la bilis y las heces , en comparación con solo un 4 % a un 9 % que se excreta a través de la orina . Durante el uso prolongado, la semivida plasmática permanece inalterada. [ 37 ] [ 38 ]

Química

Fórmulas químicas de ( R , S )-(+)-mefloquina y ( S , R )-(−)-mefloquina.
Modelos de bolas y varillas de ( R , S )-(+)-mefloquina y ( S , R )-(−)-mefloquina.

La mefloquina es una molécula quiral con dos centros de carbono asimétricos , lo que significa que tiene cuatro estereoisómeros diferentes . El fármaco se fabrica y vende actualmente como racemato de los enantiómeros ( R , S ) y ( S , R ) por Hoffmann-La Roche , una empresa farmacéutica suiza . En esencia, son dos fármacos en uno. Las concentraciones plasmáticas del enantiómero (–) son significativamente mayores que las del enantiómero (+), y la farmacocinética entre ambos enantiómeros es significativamente diferente. El enantiómero (+) tiene una vida media más corta que el enantiómero (–). [ 14 ] Específicamente, se utiliza como clorhidrato de mefloquina.

La estructura química de la mefloquina es similar a la de la triptamina y sus derivados . [ 39 ] Sin embargo, mientras que la triptamina es una indoliletilamina, la mefloquina es una quinoliniletilamina. [ 39 ] La estructura de la mefloquina también es particularmente similar a la de la 10,11-secoergolina (α, N- tetrametilentriptamina). [ 39 ]

Historia

La mefloquina fue formulada en el Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed (WRAIR) en la década de 1970, poco después del fin de la guerra de Vietnam. La mefloquina fue el compuesto número 142.490 de un total de 250.000 compuestos antipalúdicos analizados durante el estudio. [ 5 ]

La mefloquina fue la primera empresa público-privada (PPV) entre el Departamento de Defensa de EE. UU. y una compañía farmacéutica. WRAIR transfirió todos los datos de sus ensayos clínicos de fase I y fase II a Hoffman-LaRoche y Smith Kline . La aprobación de la FDA como tratamiento para la malaria fue rápida. Cabe destacar que se omitieron los ensayos de seguridad y tolerabilidad de fase III. [ 5 ]

El medicamento fue aprobado por primera vez en Suiza en 1984 por Hoffmann-LaRoche, [ 40 ] quien lo comercializó con el nombre de Lariam . [ 41 ]

Sin embargo, la FDA no aprobó la mefloquina para uso profiláctico hasta 1989. Esta aprobación se basó principalmente en el cumplimiento del tratamiento, mientras que la seguridad y la tolerabilidad se pasaron por alto. [ 5 ] Debido a la muy larga vida media del fármaco, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades ( CDC ) recomendaron inicialmente una dosis de mefloquina de 250  mg cada dos semanas; sin embargo, esto provocó una tasa de malaria inaceptablemente alta en los voluntarios del Cuerpo de Paz que participaron en el estudio de aprobación, por lo que el régimen farmacológico se cambió a una vez por semana. [ 14 ]

Para 1991, Hoffman estaba comercializando el fármaco a nivel mundial. [ 41 ]

Para 1992 , a los soldados canadienses se les estaba recetando el medicamento de forma masiva . [ 42 ]

Para 1994, los profesionales médicos estaban notando "efectos secundarios psiquiátricos graves observados durante la profilaxis y el tratamiento con mefloquina", y recomendando que "la ausencia de contraindicaciones y efectos secundarios menores durante un ciclo inicial de mefloquina debe confirmarse antes de prescribir otro ciclo". [ 43 ] Otros médicos del Hospital Universitario de Zúrich notaron en el caso de "un turista japonés de 47 años, previamente sano" que tuvo efectos secundarios neuropsiquiátricos graves por el medicamento que [ 44 ]

Los efectos secundarios neuropsiquiátricos del fármaco antipalúdico mefloquina están bien documentados. Estos incluyen ansiedad, depresión, alucinaciones, psicosis aguda y convulsiones. La incidencia de estos efectos secundarios es de 1 entre 13 000 con el uso profiláctico y de 1 entre 250 con el uso terapéutico.

El primer ensayo controlado aleatorizado en una población mixta se realizó en 2001. Se comparó la profilaxis con mefloquina con la profilaxis con atovacuona-proguanil . Aproximadamente el 67 % de los participantes en el grupo de mefloquina reportaron al menos un evento adverso, frente al 71 % en el grupo de atovacuona-proguanil. En el grupo de mefloquina, el 5 % de los usuarios reportaron eventos graves que requirieron atención médica, frente al 1,2 % en el grupo de atovacuona-proguanil. [ 5 ] [ 45 ]

En agosto de 2009, Roche dejó de comercializar Lariam en Estados Unidos. [ 46 ]

El soldado retirado Johnny Mercer , quien posteriormente fue nombrado Ministro de Asuntos de Veteranos por Boris Johnson , declaró en 2015 que había recibido "una carta aproximadamente una o dos veces por semana" sobre los efectos adversos del medicamento. [ 47 ] En julio de 2016, Roche retiró esta marca del mercado en Irlanda. [ 46 ]

Militar

En 2006, el ejército australiano consideró la mefloquina como una alternativa de "tercera línea". Entre 2006 y 2011, solo a 25 soldados se les había recetado el fármaco, y únicamente en casos de intolerancia a otras alternativas. [ 46 ] Entre 2001 y 2012, a 16 000 soldados canadienses enviados a Afganistán se les administró el fármaco como medida preventiva. [ 46 ] En 2013, el Ejército de los Estados Unidos prohibió el uso de mefloquina a sus fuerzas especiales, como los Boinas Verdes . [ 46 ] En otoño de 2016, el ejército del Reino Unido siguió el ejemplo de sus homólogos australianos después de que una investigación parlamentaria sobre el tema revelara que puede causar efectos secundarios permanentes y daño cerebral. [ 46 ]

A principios de diciembre de 2016, el Ministerio de Defensa alemán eliminó la mefloquina de la lista de medicamentos que proporcionaría a sus soldados. [ 46 ]

En otoño de 2016, el Cirujano General de Canadá , el Brigadier General Hugh Colin MacKay, declaró ante un comité parlamentario que la afirmación de que el fármaco tiene efectos secundarios nocivos permanentes se basaba en evidencia científica errónea. Una experta de Health Canada , Barbara Raymond, declaró ante el mismo comité que la evidencia que había consultado no respaldaba la conclusión de efectos secundarios permanentes. [ 46 ] Soldados canadienses que tomaron mefloquina durante su despliegue en el extranjero han afirmado que les han quedado problemas de salud mental persistentes. [ 48 ]

En 2020, el Ministerio de Defensa del Reino Unido (MoD) admitió un incumplimiento del deber con respecto al uso de mefloquina, reconociendo numerosos casos de falta de evaluación de los riesgos y de advertencia sobre los posibles efectos secundarios del fármaco. [ 49 ]

Investigación

En junio de 2010, se publicó el primer caso clínico de leucoencefalopatía multifocal progresiva tratada con éxito con mefloquina. La mefloquina también puede actuar contra el virus JC . La administración de mefloquina pareció eliminar el virus del organismo del paciente y previno un mayor deterioro neurológico. [ 50 ]

La mefloquina altera la transmisión sináptica colinérgica a través de acciones postsinápticas [ 51 ] y presinápticas [ 52 ] . La acción postsináptica de inhibir la acetilcolinesterasa modifica la transmisión a través de las sinapsis en el cerebro [ 53 ] .

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Schlagenhauf P, Adamcova M, Regep L, Schaerer MT, Rhein HG (diciembre de 2010). " La posición de la mefloquina como quimioprofilaxis de la malaria en el siglo XXI" . Malaria Journal . 9 357. doi : 10.1186/1475-2875-9-357 . PMC 3224336. PMID 21143906 .  
  • Mefloquina . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Archivado del original el 28 de junio de 2019.
  • Alucinógenos de los que probablemente no hayas oído hablar: Mefloquina - Nervewing - Blogger