Linaclotida

Linaclotida (vendida bajo la marca Linzess en EE. UU. y México, y como Constella en otros lugares) ^{[ 5 ]} es un medicamento que se usa para tratar el síndrome del intestino irritable con estreñimiento y el estreñimiento crónico sin causa conocida . ^{[ 3 ] [ 2 ]} Tiene una advertencia de recuadro negro sobre el riesgo de deshidratación grave en niños en EE. UU.; los efectos adversos más comunes en otros incluyen diarrea. ^{[ 3 ]}

Es un oligopéptido agonista de la guanilato ciclasa 2C y permanece en el tracto gastrointestinal después de su administración oral . Fue aprobado en Estados Unidos y la Unión Europea en 2012. ^{[ 6 ]}

Es comercializado por Abbvie (anteriormente Allergan ) en Estados Unidos y por Astellas en Asia; Ironwood Pharmaceuticals fue la empresa que lo originó. ^{[ 7 ]} En 2023, fue el 178.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 2 millones de recetas. ^{[ 8 ] [ 9 ]} 

La linaclotida está indicada para tratar el síndrome del intestino irritable con estreñimiento y el estreñimiento crónico sin causa conocida. ^{[ 3 ] [ 2 ]}

En junio de 2023, la indicación se amplió en los EE. UU. para incluir el tratamiento del estreñimiento funcional . ^{[ 3 ] [ 10 ]}

La etiqueta estadounidense incluye una advertencia en recuadro negro que indica que no se debe usar linaclotida en niños menores de seis años y que se debe evitar en personas de 6 a 18 años, debido al riesgo de deshidratación grave. ^{[ 3 ]}

Más del 10 % de las personas que toman linaclotida presentan diarrea. Entre el 1 % y el 10 % de las personas presentan disminución del apetito, deshidratación, hipopotasemia, mareos al ponerse de pie demasiado rápido , náuseas, vómitos, necesidad urgente de defecar, incontinencia fecal y sangrado en el colon, el recto y el ano. ^{[ 2 ]}

No se ha probado en mujeres embarazadas y se desconoce si se excreta en la leche materna. ^{[ 2 ]}

La absorción sistémica del tetradecapéptido globular es mínima. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

La linaclotida, al igual que la guanilina y la uroguanilina endógenas a las que imita, es un agonista que activa el receptor de superficie celular de la guanilato ciclasa 2C (GC-C). ^{[ 11 ] [ 3 ] [ 13 ]} El medicamento se une a la superficie de las células epiteliales intestinales . ^{[ 3 ]} La linaclotida se absorbe mínimamente y es indetectable en la circulación sistémica a dosis terapéuticas. ^{[ 11 ]} La activación de GC-C aumenta el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). ^{[ 3 ]} El cGMP elevado estimula la secreción de cloruro, bicarbonato y agua en la luz intestinal, principalmente a través de la activación del canal iónico del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) . ^{[ 3 ] [ 14 ]} Esto resulta en un aumento del líquido intestinal y un tránsito acelerado. ^{[ 3 ]}

La linaclotida es un péptido híbrido diseñado a partir de la enterotoxina termoestable de E. coli (STa) y las hormonas peptídicas endógenas guanilina y uroguanilina . ^{[ 15 ] [ 11 ] [ 13 ]} Es un tetradecapéptido sintético (péptido de 14 aminoácidos ) con la secuencia CCEYCCNPACTGCY por abreviatura de una letra, o por abreviatura de tres letras: ^{[ 16 ]}

H– Cys ¹ –Cys ² – Glu ³ – Tyr ⁴ –Cys ⁵ –Cys ⁶ – Asn ⁷ – Pro ⁸ – Ala ⁹ –Cys ¹⁰ – Thr ¹¹ – Gly ¹² –Cys ¹³ –Tyr ¹⁴ –OH

Sin embargo, la estructura real de la linaclotida no está completamente especificada sin los tres enlaces disulfuro (RSSR) que contiene, que se encuentran entre Cys ¹ y Cys ⁶ , entre Cys ² y Cys ¹⁰ , y entre Cys ⁵ y Cys ¹³ ; ^{[ 16 ]} estos se muestran de forma exagerada en el gráfico de línea-ángulo que muestra los enlaces químicos dentro y entre cada aminoácido (y sus estereoquímicas, véase el cuadro informativo, arriba a la derecha), y se representan utilizando abreviaturas de una letra en el siguiente esquema adicional:

Un estudio sobre síntesis de descubrimiento informó que 2 de las 14 estrategias disponibles para sintetizar linaclotida fueron exitosas: las exitosas implicaban la protección con tritilo de todas las cisteínas, o la protección con tritilo de todas las cisteínas excepto Cys ¹ y Cys ⁶ , que estaban protegidas con grupos terc -butilsulfenilo. El estudio también informó que la oxidación en fase de solución (formación de disulfuro) era preferible a la síntesis en soporte sólido para la linaclotida, y que el puente disulfuro Cys ¹ –Cys ⁶ era el más favorable energéticamente. ^{[ 16 ]}

El fármaco fue descubierto en Microbia, Inc. , que se había escindido del Instituto Whitehead en 1998 por investigadores postdoctorales del laboratorio de Gerald Fink para comercializar el conocimiento y las invenciones del laboratorio relacionadas con patógenos microbianos y biología. ^{[ 17 ] [ 18 ]} En 2002, la empresa contrató a Mark Currie, quien había trabajado en la división Searle de Monsanto y luego se había incorporado a Sepracor . ^{[ 17 ]} Currie dirigió los esfuerzos que llevaron al descubrimiento de linaclotida, que se basaba en una enterotoxina producida por algunas cepas de Escherichia coli que causan diarrea del viajero . ^{[ 19 ] [ 20 ]} La empresa comenzó los ensayos de fase I en 2004. ^{[ 17 ]}

Según un acuerdo de colaboración anunciado en 2007 entre Forest Laboratories y Microbia, Forest pagaría 70 millones de dólares en concepto de derechos de licencia para el desarrollo de linaclotida, y las ganancias se repartirían entre ambas compañías en Estados Unidos; Forest obtuvo los derechos exclusivos de comercialización en Canadá y México. ^{[ 21 ]} Para 2010, Microbia había cambiado su nombre a Ironwood Pharmaceuticals y había otorgado licencias para distribuir el fármaco en Europa a Almirall y licencias para los derechos en Asia a Astellas Pharma . ^{[ 22 ]}

Fue aprobado en Estados Unidos y en la Unión Europea en 2012. ^{[ 6 ]}

Forest fue adquirida en 2014 y finalmente pasó a formar parte de Allergan . ^{[ 23 ]} Allergan adquirió los derechos de Almirall en 2015, ^{[ 24 ]} y en 2017, adquirió los derechos restantes en la mayor parte del resto del mundo, excluyendo Norteamérica, Japón y China. ^{[ 25 ]} Posteriormente, Allergan fue adquirida por AbbVie en 2020. ^{[ 26 ]}