Lorlatinib

Lorlatinib , comercializado con el nombre de Lorbrena en Estados Unidos, Canadá y Japón, y Lorviqua en la Unión Europea, es un medicamento contra el cáncer utilizado para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas . ^{[ 4 ]} Es un inhibidor oral de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) y del oncogén C-ros 1 (ROS1), dos enzimas que participan en el desarrollo del cáncer. ^{[ 6 ]} Fue desarrollado por Pfizer . ^{[ 7 ]}

Las reacciones adversas más comunes incluyen edema, neuropatía periférica, aumento de peso, efectos cognitivos, fatiga, disnea, artralgia, diarrea, efectos en el estado de ánimo, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y tos. ^{[ 7 ]}

Lorlatinib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en noviembre de 2018, ^{[ 8 ] [ 9 ]} y en la Unión Europea en mayo de 2019. ^{[ 5 ]}

Lorlatinib está indicado para el tratamiento de adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico cuyos tumores son positivos para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

Lorlatinib no debe combinarse con inductores potentes (es decir, activadores) de las enzimas hepáticas CYP3A4 / 5 si se puede evitar, ya que se han observado casos graves de toxicidad hepática en combinación con el inductor de CYP3A4/5 rifampicina . ^{[ 4 ] [ 10 ]}

Los efectos secundarios más comunes en los estudios fueron colesterol alto en sangre (84% de los pacientes), triglicéridos altos en sangre (67%), edema (55%), neuropatía periférica (48%), efectos cognitivos (29%), fatiga (28%), aumento de peso (26%) y efectos en el estado de ánimo (23%). Los efectos secundarios graves llevaron a la reducción de la dosis en el 23% de los pacientes y a la interrupción del tratamiento con lorlatinib en el 3% de los pacientes. ^{[ 4 ] [ 10 ]}

El lorlatinib se metaboliza mediante las enzimas CYP3A4/5. Por lo tanto, los inductores de CYP3A4/5, como la rifampicina, la carbamazepina o la hierba de San Juan, disminuyen sus concentraciones en el plasma sanguíneo y pueden reducir su eficacia. Además, la combinación de lorlatinib con rifampicina mostró toxicidad hepática en estudios. Los inhibidores de estas enzimas, como el ketoconazol o el zumo de pomelo , aumentan las concentraciones plasmáticas de lorlatinib, lo que conlleva una mayor toxicidad. El lorlatinib también es un inductor (moderado) de CYP3A4/5, por lo que los fármacos metabolizados por estas enzimas se degradan más rápidamente cuando se combinan con lorlatinib. Algunos ejemplos son el midazolam y la ciclosporina . ^{[ 4 ] [ 10 ]}

Las interacciones a través de otras enzimas solo se han estudiado in vitro . Según estos hallazgos, lorlatinib puede inhibir CYP2C9 , UGT1A1 y varias proteínas transportadoras , inducir CYP2B6 y probablemente no tenga ningún efecto relevante sobre CYP1A2 . ^{[ 10 ]}

Lorlatinib es un polvo de color blanco a blanquecino. Tiene alta solubilidad en ácido clorhídrico 0,1 M y muy baja solubilidad a un pH superior a 4,5. ^{[ 11 ]}

En noviembre de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la aprobación acelerada a lorlatinib para personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico con cinasa del linfoma anaplásico (ALK) positiva cuya enfermedad ha progresado con crizotinib y al menos otro inhibidor de la cinasa del linfoma anaplásico para la enfermedad metastásica o cuya enfermedad ha progresado con alectinib o ceritinib como primera terapia con inhibidores de la cinasa del linfoma anaplásico para la enfermedad metastásica. ^{[ 8 ]} La aprobación se basó en un subgrupo de 215 participantes con CPNM metastásico ALK positivo, tratados previamente con uno o más inhibidores de la cinasa del linfoma anaplásico, inscritos en un estudio multicéntrico, multicohorte, multicéntrico, de rango de dosis y estimación de actividad no aleatorizado (Estudio B7461001; NCT01970865). ^{[ 8 ]} Las principales medidas de eficacia fueron la tasa de respuesta global (TRG) y la TRG intracraneal, según RECIST 1.1, evaluadas por un comité de revisión central independiente. ^{[ 8 ]}

En marzo de 2021, la FDA otorgó la aprobación regular a lorlatinib con base en los datos del estudio B7461006 (NCT03052608), un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto y controlado con un comparador activo realizado en 296 participantes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico ALK-positivo que no habían recibido terapia sistémica previa para la enfermedad metastásica. Los participantes debían tener tumores ALK-positivos detectados mediante el ensayo VENTANA ALK (D5F3) CDx. Los participantes fueron aleatorizados 1:1 para recibir lorlatinib 100  mg por vía oral una vez al día (n=149) o crizotinib 250  mg por vía oral dos veces al día (n=147). ^{[ 13 ]}

En el Reino Unido, desde octubre de 2025, se recomienda lorlatinib como tratamiento de primera línea para adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con mutación en la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) que no hayan recibido previamente un inhibidor de la cinasa del linfoma anaplásico. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

En junio de 2024, Pfizer anunció resultados positivos de seguimiento a largo plazo del estudio de fase III CROWN de lorlatinib en cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado , que mostraron que el 60% de los participantes tratados con lorlatinib estaban vivos sin progresión de la enfermedad después de cinco años. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

• Ensayo clínico número NCT01970865 para "Estudio de PF-06463922, un inhibidor de ALK/ROS1, en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con alteraciones moleculares específicas" en ClinicalTrials.gov.