ROS1

ROS1 es una tirosina quinasa receptora (codificada por el gen ROS1 ) con similitud estructural a la proteína quinasa del linfoma anaplásico (ALK); está codificada por el oncogén c-ros y fue identificada por primera vez en 1986. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} El papel exacto de la proteína ROS1 en el desarrollo normal, así como su ligando fisiológico normal, no se han definido. ^{[ 10 ]} Sin embargo, dado que se han descrito eventos de reordenamiento genético que involucran a ROS1 en cáncer de pulmón y otros cánceres, y dado que se ha descubierto que dichos tumores son notablemente sensibles a los inhibidores de tirosina quinasa de molécula pequeña, el interés en identificar reordenamientos de ROS1 como un objetivo terapéutico en el cáncer ha ido en aumento. ^{[ 9 ] [ 13 ]} En 2016, el inhibidor de tirosina quinasa de molécula pequeña, crizotinib, fue aprobado para el tratamiento de pacientes con CPNM metastásico cuyos tumores son ROS1-positivos. ^{[ 9 ]}

Los reordenamientos genéticos que involucran el gen ROS1 se detectaron por primera vez en tumores y líneas celulares de glioblastoma . ^{[ 14 ] [ 15 ]} En 2007 se identificó un reordenamiento de ROS1 en una línea celular derivada de un paciente con adenocarcinoma de pulmón . ^{[ 16 ]} Desde ese descubrimiento, múltiples estudios han demostrado una incidencia de aproximadamente el 1% en cánceres de pulmón, han demostrado oncogenicidad y han demostrado que la inhibición de células tumorales que portan fusiones del gen ROS1 por crizotinib u otros inhibidores de la tirosina quinasa ROS1 fue efectiva in vitro. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 10 ]} Los datos clínicos respaldan el uso de crizotinib en pacientes con cáncer de pulmón con fusiones del gen ROS1 . ^{[ 19 ] [ 20 ]} El trabajo preclínico y clínico sugiere múltiples mecanismos potenciales de resistencia a los fármacos en el cáncer de pulmón ROS1 +, incluidas mutaciones del dominio quinasa en ROS1 y señalización de derivación a través de RAS y EGFR . ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]} Aunque la mayoría de los estudios preclínicos y clínicos de fusiones del gen ROS1 se han realizado en cáncer de pulmón, se han detectado fusiones de ROS1 en múltiples otras histologías tumorales, incluyendo carcinoma de ovario , sarcoma , colangiocarcinomas y otros. ^{[ 24 ]} Crizotinib u otros inhibidores de ROS1 pueden ser efectivos en otras histologías tumorales más allá del cáncer de pulmón, como lo demuestra un paciente con un tumor miofibroblástico inflamatorio que albergaba una fusión de ROS1 con una respuesta espectacular a crizotinib. ^{[ 25 ]}

En pacientes con CPNM, aproximadamente el 2% son positivos para un reordenamiento del gen ROS1 , y estos reordenamientos son mutuamente excluyentes del reordenamiento de ALK . ^{[ 18 ]} Los pacientes con fusión ROS1 positiva tienden a ser más jóvenes, con una edad media de 49,8 años, y no fumadores, con diagnóstico de adenocarcinoma. Hay una mayor representación de etnia asiática y pacientes con enfermedad en estadio IV. ^{[ 18 ]} Se estima que los reordenamientos de ROS1 son aproximadamente la mitad de comunes que los CPNM con reordenamiento de ALK . De manera similar a los CPNM con reordenamiento de ALK , los CPNM con reordenamiento de ROS1 tienen una edad de inicio más temprana y antecedentes de no tabaquismo. ^{[ 18 ]} También se demostró un beneficio de un inhibidor de molécula pequeña de ALK, ROS1 y cMET, crizotinib , en este grupo de pacientes.

Se encontró expresión de ROS1 en aproximadamente el 2% de los pacientes con CPNM, y su expresión se limitó a aquellos pacientes con fusiones del gen ROS1 . ^{[ 13 ]} Se informaron hallazgos similares en un análisis separado de 447 muestras de CPNM, de las cuales el 1,2% fueron positivas para el reordenamiento de ROS1 ; este estudio también confirmó la actividad del inhibidor ALK/ ROS1 /cMET crizotinib en tumores ROS1 -positivos. ^{[ 10 ]} También se identificaron fusiones de ROS1 en aproximadamente el 2% de las muestras de adenocarcinomas y el 1% de las muestras de glioblastoma en una evaluación de fusiones de quinasas en diferentes cánceres. ^{[ 26 ]}

Tabla 1: Muestra de reordenamientos de ROS1 observados en CPNM y otros cánceres. Todas las fusiones de quinasas conservan el dominio de tirosina quinasa de ROS1 . La lista no es exhaustiva. (Adaptado de Stumpfova 2012).

* Se observaron múltiples isoformas variantes

CD74 ; grupo de diferenciación 74, isoformas largas/cortas; EZR; ezrina; FIG; fusionado en glioblastoma ; SDC4; LRIG3; repeticiones ricas en leucina y dominios similares a inmunoglobulinas 3; SDC; sindecano 4; SLC34A2; familia de transportadores de solutos 34 (fosfato de sodio), miembro 2; TPM3; tropomiosina 3

Varios fármacos se dirigen a las fusiones de ROS1 en el cáncer, con distintos grados de éxito; la mayoría de los fármacos hasta la fecha se han probado únicamente en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con ROS1 positivo. ^{[ 27 ]} Sin embargo, algunos ensayos clínicos (como los de entrectinib , DS-6051b y TPX-0005) aceptan pacientes con cáncer ROS1 en cualquier tipo de tumor sólido.

• Crizotinib está aprobado para el tratamiento del CPNM metastásico ROS1 positivo en muchos países. En ensayos clínicos, se demostró que crizotinib es eficaz en el 70-80% de los pacientes con CPNM ROS1+, pero no trata eficazmente el cerebro. Algunos pacientes presentan una respuesta que dura años. ^{[ 28 ]} Crizotinib está disponible para pacientes con tumores sólidos distintos del CPNM a través de ensayos clínicos. ^{[ 29 ] [ 30 ]}
• Entrectinib (RXDX-101) es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa desarrollado por Ignyta, Inc., con especificidad, a bajas concentraciones nanomolares, para las tres proteínas Trk (codificadas por los tres genes NTRK , respectivamente), así como para las tirosina quinasas de los receptores ROS1 y ALK . En 2015 se inició un ensayo clínico de fase 2, abierto, multicéntrico y global, denominado STARTRK-2, para evaluar el fármaco en pacientes con reordenamientos genéticos ROS1/ NTRK / ALK . ^{[ 31 ]}
• Lorlatinib (también conocido como PF-06463922) ha demostrado ser eficaz en algunos pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) ROS1+ en un ensayo clínico de fase 2 en curso, y trata el cáncer tanto en el cerebro como en el resto del cuerpo. Lorlatinib tiene el potencial de superar ciertas mutaciones de resistencia que se desarrollan durante el tratamiento con crizotinib. ^{[ 32 ]}
• Ceritinib demuestra actividad clínica (incluido el tratamiento cerebral) en pacientes con CPNM ROS1+ que habían recibido previamente quimioterapia basada en platino. En estudios preclínicos, ceritinib no logra superar la mayoría de las mutaciones de resistencia ROS1, incluida ROS1 G2032R. Presenta efectos secundarios más graves que crizotinib en algunos pacientes. Ceritinib está aprobado por la FDA de EE. UU. para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico ALK+. ^{[ 33 ] [ 34 ]}
• Los datos preclínicos de TPX-0005 sugieren que es un potente inhibidor del cáncer ROS1+. ^{[ 35 ]} En marzo de 2017 se inició un ensayo clínico de fase I para pacientes con tumores sólidos avanzados que presentaban reordenamientos de ALK, ROS1 o NTRK1-3. ^{[ 36 ]}
• Los datos preclínicos de DS-6051b muestran que es activo contra los cánceres ROS1-positivos. ^{[ 32 ]} Es un ensayo clínico en curso. ^{[ 37 ]}
• Los datos preclínicos de cabozantinib han demostrado que el fármaco podría superar la resistencia a crizotinib en el cáncer ROS1+ en estudios iniciales. ^{[ 38 ]} Sin embargo, la dosis requerida dificulta su tolerancia para muchos pacientes. Cabozantinib está aprobado por la FDA de EE. UU. para el cáncer medular de tiroides metastásico (como Cometriq) y el carcinoma de células renales (como Cabometyx).