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Articulo de referencia

Lu 38-012

Lu 38-012 es un antagonista potente y selectivo del receptor de dopamina D 4 que se ha utilizado en investigación científica . [ 1 ] [ 2 ] Tiene una afinidad (K i ) por el recep...

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Lu 38-012 es un antagonista potente y selectivo del receptor de dopamina D 4 que se ha utilizado en investigación científica . [ 1 ] [ 2 ] Tiene una afinidad (K i ) por el receptor de dopamina D 4.2 de 7,5 nM y mostró una selectividad 16 veces mayor por este receptor que por el receptor de dopamina D 2S (K i = 120 nM). [ 1 ] El fármaco tenía una afinidad relativamente baja por otros receptores de dopamina . [ 1 ] También se han reportado afinidades en otros objetivos . [ 1 ] El fármaco produce hipolocomoción y revierte la hiperlocomoción inducida por dextroanfetamina y fenciclidina (PCP) sin producir catalepsia en roedores. [ 1 ] Lu 38-012 sustituyó parcialmente a la clozapina en pruebas de discriminación de fármacos en roedores. [ 3 ] [ 4 ] Fue desarrollado por Lundbeck y se describió por primera vez en la literatura científica en 2006. [ 1 ] [ 2 ] [ 4 ]  

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 Hertel P, Didriksen M, Pouzet B, Brennum LT, Søby KK, Larsen AK, et  al. (noviembre de 2007). "Lu 35-138 ((+)-(S)-3-{1-[2-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)etil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-6-cloro-1H-indol), un antagonista del receptor de dopamina D4 e inhibidor de la recaptación de serotonina: caracterización de su perfil in vitro y potencial antipsicótico preclínico". European Journal of Pharmacology . 573 ( 1–3 ): 148–160 . doi : 10.1016/j.ejphar.2007.06.052 . PMID 17689529 . Lu 38-012 (5-[4- (4-clorofenil)piperazin-1-ilmetil]-1H-indol (sintetizado en H. Lundbeck A/S, Dinamarca) [...] En el curso de un programa de síntesis, Lu 38-012 (Fig. 1) fue sometido a un perfil de receptores amplio similar (datos no mostrados) y experimentos in vitro posteriores (Tablas 1-3) que mostraron que Lu 38-012 era un potente antagonista del receptor de dopamina D4 (Ki = 7,5 ± 0,4 nM) con una actividad al menos 15 veces menor en los objetivos detallados anteriormente. Este compuesto se utilizó junto con los ligandos selectivos de dopamina D4, L-745,870 (Patel et al., 1997) y sonepiprazol (Merchant et al., 1996) para delimitar las consecuencias conductuales del bloqueo del receptor D4. [...] El ligando selectivo de dopamina Los ligandos del receptor D4, Lu 38-012 y L745,870, redujeron la hiperactividad inducida por una dosis baja de damphetamina (0,5 mg/kg, sc), pero ambos fueron menos potentes para inhibir la hiperactividad inducida por PCP. De hecho, L-754,870 no alcanzó un valor de ED50 para inhibir la hiperactividad inducida por PCP a dosis de hasta 40 mg/kg sc (Tabla 4). El antagonista selectivo del receptor de dopamina D4, sonepiprazol, fue inactivo en ambas medidas a dosis de hasta 40 mg/kg. [...] La implicación del receptor de dopamina D4 en este contexto también se ve respaldada por la capacidad del antagonista selectivo del receptor de dopamina D4, Lu 38-012, para imitar los efectos conductuales de Lu 35-138. [...] 
  2. 1 2 Hertel P (diciembre de 2006). "Comparación de sertindol con otros antipsicóticos de nueva generación en la liberación preferencial de dopamina en regiones de proyección límbica versus estriatal: mecanismo de acción". Synapse . 60 (7). Nueva York, NY: 543– 552. doi : 10.1002/syn.20322 . PMID 16952163 . 
  3. ↑ Prus AJ, Wise LE, Pehrson AL, Philibin SD, Bang-Andersen B, Arnt J, et al. (octubre de 2016). "Propiedades de estímulo discriminativo de 1,25 mg/kg de clozapina en ratas: mediación por los receptores de serotonina 5-HT2 y dopamina D4". Brain Research . 1648 (Pt A): 298–305 . doi : 10.1016/j.brainres.2016.08.004 . PMID 27502027. Se produjo una sustitución parcial con el antagonista del receptor D4 Lu 38-012 [...] el antagonista del receptor D4 Lu 38-012 también produjo una sustitución parcial a la dosis de 5,0 mg/kg (60,9 % ± SEM = 12,9) . [...] se produjo una generalización parcial del estímulo al antagonista del receptor D4 Lu 38-012 [...] Como se señaló anteriormente, se produjo una sustitución parcial con el antagonista selectivo del receptor D4 Lu 38-012 [...] Tomando estos hallazgos en conjunto, el antagonismo del receptor D4 puede representar parte de la señal discriminativa de la clozapina, que durante mucho tiempo se ha considerado un estímulo compuesto (Goudie et al. 1998). [...] No se produjo sustitución para Lu 35-138, que también es un antagonista de los receptores D4 y los adrenorreceptores α1, pero este compuesto también inhibe la recaptación de 5-HT (Hertel et al. 2007). Las concentraciones aumentadas de 5-HT producidas por Lu 35-138 pueden ir en contra del perfil farmacológico de la clozapina al activar, en lugar de bloquear, los receptores 5-HT2.  
  4. 1 2 Prus AJ, Philibin SD, Pehrson AL, Porter JH (marzo de 2006). "Propiedades de estímulo discriminativo del fármaco antipsicótico atípico clozapina en ratas entrenadas para discriminar 1,25 mg/kg de clozapina frente a 5,0 mg/kg de clozapina frente a vehículo". Farmacología del comportamiento . 17 (2): 185– 194. doi : 10.1097/01.fbp.0000197457.70774.91 . PMID 16495726 .