proteína de unión al elemento sensible a los carbohidratos

La proteína de unión al elemento sensible a los carbohidratos ( ChREBP ), también conocida como proteína similar a la proteína que interactúa con MLX ( MLXIPL ), MondoB y WBSCR14 , es una proteína que en humanos está codificada por el gen Mlxipl . ^{[ 5 ]} ChREBP tiene dos isoformas, ChREBP-α y ChREBP-β, que están codificadas por el mismo gen utilizando promotores alternativos. ^{[ 6 ]}

ChREBP es un miembro de la familia Mondo y de la superfamilia Myc / Max / Mad de factores de transcripción . ^{[ 7 ]} Los dos miembros principales de la familia Mondo son MondoA (proteína que interactúa con MLX o MLXIP) y ChREBP (MondoB, MLXIPL). Ambos se caracterizan por una estructura básica de hélice-bucle-hélice con cremallera de leucina (bHLH-ZIP) y forman heterodímeros con la proteína MLX . ^{[ 8 ]}

ChREBP es un factor de transcripción sensible al azúcar que media las respuestas genómicas a la disponibilidad de carbohidratos en tejidos metabólicos como el hígado y el tejido adiposo. ^{[ 9 ]} ChREBP es crucial en la detección de nutrientes, la captación de glucosa y la regulación del metabolismo de los nutrientes y la homeostasis energética a través de procesos metabólicos como la glucólisis y la lipogénesis. Sin embargo, muchos de los mecanismos involucrados aún no se comprenden bien. ^{[ 9 ] [ 5 ] [ 10 ]}

ChREBP es un miembro de la familia Mondo de factores de transcripción y forma parte de la superfamilia Myc / Max / Mad . ^{[ 7 ]} Las proteínas de la familia Mondo participan en la detección de nutrientes y la regulación del metabolismo, respondiendo particularmente a los niveles de glucosa. Se caracterizan por una estructura básica de hélice-bucle-hélice con cremallera de leucina (bHLH-ZIP) y forman heterodímeros con la proteína MLX . Los dos miembros principales de esta familia son MondoA (proteína que interactúa con MLX o MLXIP) y ChREBP (MondoB, MLXIPL). ^{[ 8 ]}

Se han identificado dos regiones dentro de ChREBP como claves para sus mecanismos de acción. La región N-terminal contiene su elemento sensor de glucosa y participa en la localización celular del factor. La región C-terminal es responsable de la formación del heterodímero ChREBP-MLX y su unión al ADN . ^{[ 10 ]}

ChREBP se expresa en gran medida en el hígado y otros tejidos metabólicos como el tejido adiposo blanco y marrón, las células de los islotes pancreáticos, el intestino delgado y el riñón. Se expresa en niveles más bajos en tejidos como el músculo esquelético. ^{[ 9 ]} Las proteínas de la familia Mondo, incluida ChREBP, son responsables de la transcripción inducida por carbohidratos de enzimas glucolíticas y lipogénicas. ^{[ 6 ]} Son cruciales en la regulación del metabolismo de los nutrientes y la homeostasis energética. ^{[ 5 ]}

La activación de ChREBP por la glucosa es un mecanismo clave para convertir el exceso de carbohidratos en grasa almacenada. Esto ocurre independientemente de la señalización de la insulina: si bien la insulina también ayuda a regular el metabolismo de la glucosa, la activación de ChREBP se desencadena por separado por los niveles de glucosa. ^{[ 12 ]} Los metabolitos de los carbohidratos activan la forma canónica de ChREBP, ChREBP-α, que estimula la producción de una isoforma de ChREBP potente y constitutivamente activa llamada ChREBP-β. ^{[ 9 ]} Estas isoformas pueden tener funciones distintas: las combinaciones de ChREBP-α y ChREBP-β median los efectos de la activación de ChREBP en los objetivos genómicos de ChREBP. ^{[ 9 ]}

Se ha afirmado que la identidad precisa del metabolito activador es xilulosa-5-fosfato , glucosa-6-fosfato y fructosa-2,6-bisfosfato ^{[ 9 ]} , y estos efectos se han atribuido tanto a efectos directos como a efectos mediados por modificación postraduccional . Sin embargo, se demostró que el dominio N-terminal de ChREBP-α se une al glicerol-3-fosfato y se activa por él , lo que sugiere un mecanismo por el cual la cadena principal de la síntesis de triglicéridos sirve como señal para la síntesis de nuevos ácidos grasos de cadena larga que se unirán a ella. ^{[ 13 ]}

ChREBP forma heterodímeros con otras proteínas bHLH-Zip, en particular Mlx, y se une a secuencias del elemento de respuesta a carbohidratos (ChoRE). Las secuencias ChoRE se encuentran típicamente en regiones del ADN donde la expresión génica es inducida transcripcionalmente por la glucosa. Estas secuencias sirven como sitios de unión para factores de transcripción que responden a cambios en los niveles de glucosa. La vía ChoRE-ChREBP es un mecanismo clave mediante el cual la glucosa regula la síntesis de triglicéridos , controlando la expresión de genes que codifican enzimas. ^{[ 7 ]}

La capacidad de ChREBP para unirse al ADN y transactivar la expresión génica depende de su dimerización con la proteína MLX. ^{[ 9 ]} Para una actividad funcional completa, dos complejos heterodiméricos ChREBP-MLX (cada uno con una molécula de ChREBP y una de MLX) se unen para formar un heterotetrámero que se une a una secuencia de ADN ChoRE que consta de dos cajas E adyacentes. Esto forma el complejo transcripcional activo. ^{[ 10 ]}

ChREBP regula la expresión de genes involucrados en el metabolismo de la glucosa y los lípidos, la glucólisis en el hígado y la lipogénesis de novo (DNL) en el tejido adiposo . ^{[ 5 ]} ChREBP es un mediador principal de la acción de la glucosa sobre enzimas glucolíticas como Pklr , enzimas lipogénicas como ACC y FASN , y la eliminación de G6P , entre otras. ^{[ 9 ] [ 8 ]} Muchos factores median la activación o inactivación de ChREBP. ^{[ 10 ]} ChREBP también está sujeto a modificaciones postraduccionales como la fosforilación , la acetilación y la O-glicosilación , que pueden afectar su actividad. ^{[ 9 ]}

El gen Mlxipl , que codifica ChREBP, está delecionado en el síndrome de Williams-Beuren . El síndrome de Williams-Beuren es un trastorno del desarrollo multisistémico causado por la deleción de genes contiguos en el cromosoma 7q11.23. ^{[ 14 ]}

ChREBP, activada por metabolitos derivados de la glucosa, desempeña un papel clave en la homeostasis metabólica. Es un factor en enfermedades donde la homeostasis metabólica se ve alterada, incluyendo la obesidad , la diabetes tipo 2 , la enfermedad del hígado graso y el síndrome metabólico . ^{[ 10 ]}

Generalmente, ChREBP promueve la síntesis de lípidos. ^{[ 10 ]} ChREBP también desempeña un papel importante en la sensibilidad a la insulina, redirigiendo el exceso de glucosa hacia la producción de ácidos grasos y modulando la composición de los lípidos. ^{[ 10 ]} En el hígado, ChREBP actúa en coordinación con SREBP-1c , que se activa por la insulina, para controlar el metabolismo de la glucosa y los lípidos. ^{[ 12 ]} ChREBP también media la expresión de la hepatoquina FGF21 , que aumenta en la obesidad y puede aumentar la tolerancia a la glucosa y reducir la hipertrigliceridemia. ^{[ 10 ]} ChREBP activa enzimas que utilizan y producen glucosa, lo que sugiere que ChREBP funciona como un mediador de la homeostasis intracelular de G6P. ^{[ 9 ]}

Condiciones como el síndrome metabólico o la diabetes tipo 2 pueden provocar una expresión excesiva de ChREBP y una mayor producción de ácidos grasos, causando esteatosis hepática o "hígado graso". ^{[ 12 ]} En la enfermedad del hígado graso no alcohólico , aproximadamente el 25% de los lípidos hepáticos totales resultan de la síntesis de novo (síntesis de lípidos a partir de glucosa). ^{[ 11 ]} La glucosa en sangre alta y la insulina aumentan la lipogénesis en el hígado mediante la activación de ChREBP y SREBP-1c , respectivamente. ^{[ 11 ]} La glucosa en sangre crónicamente elevada puede activar ChREBP en el páncreas y provocar una síntesis excesiva de lípidos en las células beta , aumentando la acumulación de lípidos en esas células, lo que conduce a lipotoxicidad , apoptosis de las células beta y  diabetes tipo 2. ^{[ 15 ]}