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Articulo de referencia

Principales proteínas urinarias

Estructura terciaria de una proteína urinaria principal de ratón. La proteína tiene ocho láminas beta (en amarillo) dispuestas en un barril beta abierto en un extremo, con hélic...

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Diagrama de cintas de una proteína urinaria principal del ratón, que contiene ocho láminas beta y cuatro hélices alfa.
Estructura terciaria de una proteína urinaria principal de ratón. La proteína tiene ocho láminas beta (en amarillo) dispuestas en un barril beta abierto en un extremo, con hélices alfa (en rojo) en los extremos amino y carboxilo . La estructura se resolvió a partir de la entrada PDB : 1i04 del Protein Data Bank . Encuentre todas las instancias de esta proteína en el PDB.

Las proteínas urinarias principales ( Mups ), también conocidas como α2u - globulinas , son una subfamilia de proteínas que se encuentran en abundancia en la orina y otras secreciones de muchos animales. Las Mups proporcionan información de identificación sobre el animal donante cuando son detectadas por el órgano vomeronasal del animal receptor. Pertenecen a una familia más amplia de proteínas conocidas como lipocalinas . Las Mups están codificadas por un grupo de genes , ubicados adyacentes entre sí en un único segmento de ADN, cuyo número varía considerablemente entre especies: desde al menos 21 genes funcionales en ratones hasta ninguno en humanos. Las proteínas Mup forman una característica forma de guante , que incluye un bolsillo de unión a ligandos que aloja compuestos orgánicos pequeños específicos.

Las proteínas urinarias se describieron por primera vez en roedores en 1932, durante los estudios de Thomas Addis sobre la causa de la proteinuria . Son potentes alérgenos humanos y son en gran parte responsables de diversas alergias animales , incluidas las causadas por gatos, caballos y roedores. Se desconoce su función endógena en el animal, pero podría estar relacionada con la regulación del gasto energético. Sin embargo, como proteínas secretadas, desempeñan múltiples funciones en la comunicación química entre animales, actuando como transportadores y estabilizadores de feromonas en roedores y cerdos. Las proteínas urinarias también pueden actuar como feromonas proteicas. Se ha demostrado que promueven la agresividad en ratones macho, y una proteína específica presente en la orina de estos ratones resulta sexualmente atractiva para las hembras. Además, las proteínas urinarias pueden funcionar como señales entre diferentes especies : los ratones muestran una respuesta instintiva de miedo al detectar proteínas urinarias derivadas de depredadores como gatos y ratas.

Descubrimiento

Un árbol filogenético de los principales genes de proteínas urinarias en mamíferos muestra 21 genes de ratón, 9 de rata, 3 de caballo, 2 de lémur y un gen de cada uno de los siguientes animales: cerdo, perro, orangután, macaco, gálago y zarigüeya.
Filogenia de las secuencias codificantes de Mup en mamíferos. [ 1 ] La repetibilidad de la reconstrucción se probó mediante bootstrapping . Se muestran las ramas internas con soporte bootstrap  > 50%. 

Los humanos sanos excretan orina prácticamente libre de proteínas. Por lo tanto, desde 1827, médicos y científicos se han interesado en la proteinuria , el exceso de proteínas en la orina humana, como indicador de enfermedad renal . [ notas 1 ] [ 2 ] Para comprender mejor la etiología de la proteinuria, algunos científicos intentaron estudiar el fenómeno en animales de laboratorio . [ 3 ] Entre 1932 y 1933, varios científicos, entre ellos Thomas Addis , informaron de forma independiente del sorprendente hallazgo de que algunos roedores sanos tienen proteínas en la orina. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Sin embargo, no fue hasta la década de 1960 que se describieron por primera vez en detalle las principales proteínas urinarias de ratones y ratas. [ 7 ] [ 8 ] Se descubrió que las proteínas se producen principalmente en el hígado de los machos y se secretan a través de los riñones en la orina en grandes cantidades (miligramos por día). [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Desde que se les dio nombre, se ha descubierto que las proteínas se expresan diferencialmente en otras glándulas que secretan productos directamente al medio externo. Estas incluyen las glándulas lagrimales , parótidas , submaxilares , sublinguales , prepuciales y mamarias . [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] En algunas especies, como los gatos y los cerdos, las Mups no parecen expresarse en absoluto en la orina y se encuentran principalmente en la saliva. [ 13 ] [ 14 ] A veces se utiliza el término Mups urinarias (uMups) para distinguir las Mups expresadas en la orina de las que se encuentran en otros tejidos. [ 15 ]

genes Mup

Entre 1979 y 1981, se estimó que los Mup están codificados por una familia de genes de entre 15 y 35 genes y pseudogenes en el ratón y por unos 20 genes en la rata. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] En 2008 se determinó un número más preciso de genes Mup en diversas especies mediante el análisis de la secuencia de ADN de genomas completos . [ 1 ] [ 19 ]

roedores

Un diagrama de puntos que muestra diferentes patrones de autosimilitud dentro de los primeros cinco genes del clúster Mup del ratón.
Un diagrama de puntos que muestra la autosimilitud dentro del grupo Mup del ratón . [ 20 ] La diagonal principal representa la alineación de la secuencia consigo misma; las líneas que salen de la diagonal principal representan patrones similares o repetitivos dentro del grupo. El patrón difiere entre los Mup de clase A más antiguos y periféricos y los Mup de clase B más nuevos y centrales .

El genoma de referencia del ratón tiene al menos 21 genes Mup distintos (con marcos de lectura abiertos ) y otros 21 pseudogenes Mup (con marcos de lectura interrumpidos por una mutación sin sentido o una duplicación génica incompleta ). Todos están agrupados, dispuestos uno al lado del otro a lo largo de 1,92 megabases de ADN en el cromosoma 4. Los 21 genes funcionales se han dividido en dos subclases según su posición y similitud de secuencia: 6 Mups periféricos de Clase A y 15 Mups centrales de Clase B. [ 1 ] [ 20 ] El grupo de genes Mup centrales de Clase B se formó a través de varias duplicaciones secuenciales de uno de los Mups de Clase A. Como todos los genes de Clase B son casi idénticos entre sí, los investigadores han concluido que estas duplicaciones ocurrieron muy recientemente en la evolución del ratón. De hecho, la estructura repetitiva de estos genes Mup centrales significa que probablemente sean inestables y pueden variar en número entre ratones salvajes. [ 20 ] Los Mup de Clase A son más diferentes entre sí y, por lo tanto, es probable que sean genes más estables y antiguos, pero se desconocen las diferencias funcionales, si las hay, entre las clases. [ 1 ] La similitud entre los genes dificulta el estudio de la región utilizando la tecnología actual de secuenciación de ADN . En consecuencia, el grupo de genes Mup es una de las pocas partes de la secuencia completa del genoma del ratón que aún presenta huecos, y es posible que queden más genes por descubrir. [ 1 ] [ 20 ]

La orina de rata también contiene proteínas urinarias homólogas ; aunque originalmente se les dio un nombre diferente, α2 u - globulinas , [ 8 ] [ 9 ] desde entonces se las conoce como Mups de rata. [ 21 ] [ 22 ] Las ratas tienen 9 genes Mup distintos y otros 13 pseudogenes agrupados en 1,1 megabases de ADN en el cromosoma 5. Al igual que en los ratones, el grupo se formó por múltiples duplicaciones. Sin embargo, esto ocurrió independientemente de las duplicaciones en los ratones, lo que significa que ambas especies de roedores expandieron sus familias de genes Mup por separado, pero en paralelo . [ 1 ] [ 23 ]

no roedores

La mayoría de los demás mamíferos estudiados, incluidos el cerdo, la vaca, el gato, el perro, el gálago, el macaco, el chimpancé y el orangután, tienen un solo gen Mup. Algunos, sin embargo, tienen un número mayor: los caballos tienen tres genes Mup y los lémures ratón grises tienen al menos dos. Los insectos, los peces, los anfibios, las aves y los marsupiales parecen tener una sintenia alterada en la posición cromosómica del grupo de genes Mup, lo que sugiere que la familia de genes puede ser específica de los mamíferos placentarios. [ 1 ] Los humanos son los únicos mamíferos placentarios que no tienen genes Mup activos; en cambio, tienen un único pseudogén Mup que contiene una mutación que causa un empalme incorrecto , lo que lo vuelve disfuncional. [ 1 ]

Función

Proteínas de transporte

Diagrama en cinta de una proteína urinaria principal de ratón con un pequeño ligando químico en su sitio de unión.
Las principales proteínas urinarias del ratón se unen al 2-sec-butil-4,5-dihidrotiazol (SBT), una feromona del ratón. [ 24 ] El barril beta forma una cavidad en la que la molécula de SBT se une firmemente. La estructura se ha resuelto a partir de PDB : 1MUP .

Las Mups son miembros de una gran familia de proteínas de bajo peso molecular (~19 kDa ) conocidas como lipocalinas . [ 25 ] Tienen una estructura característica de ocho láminas beta dispuestas en un barril beta antiparalelo abierto en una cara, con hélices alfa en ambos extremos. [ 25 ] En consecuencia, forman una forma de guante característica, que encierra un bolsillo en forma de copa que se une a pequeños compuestos químicos orgánicos con alta afinidad. [ 1 ] [ 26 ] Varios de estos ligandos se unen a las Mups de ratón, incluyendo 2-sec-butil-4,5-dihidro tiazol (abreviado como SBT o DHT), 6-hidroxi-6-metil-3- heptanona (HMH) y 2,3 dihidro-exo-brevicomina (DHB). [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] Todos estos son químicos específicos de la orina que han demostrado actuar como feromonas: señales moleculares excretadas por un individuo que desencadenan una respuesta conductual innata en otro miembro de la misma especie. [ 27 ] [ 30 ] También se ha demostrado que los Mups de ratón funcionan como estabilizadores de feromonas, proporcionando un mecanismo de liberación lenta que extiende la potencia de las feromonas volátiles en las marcas de olor de la orina masculina . [ 31 ] Dada la diversidad de Mups en roedores, originalmente se pensó que diferentes Mups podrían tener sitios de unión de forma diferente y, por lo tanto, unirse a diferentes feromonas. Sin embargo, estudios detallados encontraron que la mayoría de los sitios variables se encuentran en la superficie de las proteínas y parecen tener poco efecto en la unión del ligando. [ 32 ] 

Las Mups de rata se unen a diferentes compuestos químicos pequeños. El ligando más común es el 1-clorodecano , mientras que el 2-metil-N-fenil- 2-propenamida , el hexadecano y el 2,6,11-trimetildecano se encuentran en menor proporción. [ 33 ] Las Mups de rata también se unen al limoneno -1,2-epóxido, lo que resulta en una enfermedad del riñón del huésped, nefropatía de gotas hialinas , que progresa a cáncer. Otras especies no desarrollan este trastorno porque sus Mups no se unen a ese compuesto químico en particular. [ 34 ] En consecuencia, cuando se diseñaron ratones transgénicos para expresar la Mup de rata, sus riñones desarrollaron la enfermedad. [ 35 ] La Mup que se encuentra en los cerdos, llamada lipocalina salival (SAL), se expresa en la glándula salival de los machos donde se une fuertemente a la androstenona y al androstenol , ambas feromonas que hacen que las cerdas adopten una postura de apareamiento . [ 1 ] [ 14 ]

Los estudios de calorimetría de titulación isotérmica realizados con Mups y ligandos asociados (pirazinas, [ 36 ] [ 37 ] alcoholes, [ 38 ] [ 39 ] tiazolinas, [ 40 ] [ 28 ] 6-hidroxi-6-metil-3-heptanona, [ 41 ] y N-fenilnaftilamina, [ 42 ] [ 43 ] ) revelaron un fenómeno de unión inusual. Se ha encontrado que el sitio activo está hidratado de forma subóptima, lo que resulta en que la unión del ligando esté impulsada por fuerzas de dispersión entálpicas . Esto es contrario a la mayoría de las otras proteínas, que exhiben fuerzas de unión impulsadas por la entropía a partir de la reorganización de las moléculas de agua . Este proceso inusual se ha denominado efecto hidrofóbico no clásico . [ 43 ]

Feromonas

Diferentes patrones de bandas de proteínas de la orina de ratones machos y hembras resueltos mediante electroforesis en gel.
Los Mups en la orina de ratones C57BL/6 J analizados mediante electroforesis en gel nativo.

Los estudios han buscado encontrar la función precisa de las Mups en la comunicación de feromonas. Se ha demostrado que las proteínas Mup promueven la pubertad y aceleran el ciclo estral en ratones hembra, induciendo los efectos Vandenbergh y Whitten . [ 38 ] [ 44 ] Sin embargo, en ambos casos las Mups tuvieron que ser presentadas a la hembra disueltas en orina de macho, lo que indica que la proteína requiere algún contexto urinario para funcionar. En 2007, las Mups que normalmente se encuentran en la orina de ratones machos se produjeron en bacterias transgénicas y, por lo tanto, se crearon desprovistas de los químicos a los que normalmente se unen. Se demostró que estas Mups eran suficientes para promover el comportamiento agresivo en los machos, incluso en ausencia de orina. [ 19 ] Además, se descubrió que las Mups producidas en bacterias activaban las neuronas sensoriales olfativas en el órgano vomeronasal (OVN), un subsistema de la nariz conocido por detectar feromonas a través de receptores sensoriales específicos , de ratones y ratas. [ 19 ] [ 45 ] En conjunto, esto demostró que las proteínas Mup pueden actuar como feromonas por sí mismas, independientemente de sus ligandos. [ 46 ]

Ilustración del Sr. Darcy y Elizabeth Bennet de Orgullo y prejuicio, por CE Brock (1895).
Fitzwilliam Darcy fue la inspiración para el nombre de darcin , la sustancia que atrae a las ratonas hacia la orina de los machos.

En consonancia con su papel en la agresión entre machos, los ratones machos adultos secretan significativamente más Mups en su orina que las hembras, los jóvenes o los ratones machos castrados . El mecanismo preciso que impulsa esta diferencia entre los sexos es complejo, pero se sabe que al menos tres hormonas —testosterona , hormona del crecimiento y tiroxina— influyen positivamente en la producción de Mups en ratones. [ 47 ] La orina de ratones domésticos salvajes contiene combinaciones variables de cuatro a siete proteínas Mup distintas por ratón. [ 48 ] Algunas cepas de ratones de laboratorio endogámicos , como BALB/c y C57BL/6 , también tienen diferentes proteínas expresadas en su orina. [ 20 ] Sin embargo, a diferencia de los ratones salvajes, diferentes individuos de la misma cepa expresan el mismo patrón de proteínas, un artefacto de muchas generaciones de endogamia . [ 49 ] [ 50 ] Un Mup inusual es menos variable que los demás: es producido consistentemente por una alta proporción de ratones machos salvajes y casi nunca se encuentra en la orina de las hembras. Cuando este Mup se creó en bacterias y se utilizó en pruebas de comportamiento, se descubrió que atraía a ratones hembra. Se probaron otros Mup, pero no tenían las mismas cualidades atractivas, lo que sugiere que el Mup específico para machos actúa como una feromona sexual. [ 51 ] Los científicos nombraron a este Mup darcin ( Mup20 , Q5FW60 ) como una referencia humorística a Fitzwilliam Darcy , el héroe romántico de Orgullo y prejuicio . [ 52 ] [ 53 ] En conjunto, los complejos patrones de Mup producidos tienen el potencial de proporcionar una gama de información sobre el animal donante, como el género , la fertilidad, la dominancia social , la edad, la diversidad genética o el parentesco . [ 19 ] [ 54 ] [ 55 ] Los ratones salvajes (a diferencia de los ratones de laboratorio que son genéticamente idénticos y que, por lo tanto, también tienen patrones idénticos de Mup en la orina) tienen patrones individuales de expresión de Mup en su orina que actúan como un " código de barras " para identificar de forma única al propietario de una marca de olor. [ 54 ]

En el ratón doméstico, el grupo principal de genes MUP proporciona una señal olfativa altamente polimórfica de identidad genética. Los ratones salvajes que se reproducen libremente en recintos seminaturales mostraron evitación de la endogamia . Esta evitación resultó de un fuerte déficit en apareamientos exitosos entre ratones que comparten ambos haplotipos MUP (coincidencia completa). [ 56 ] En otro estudio, utilizando ratones de patas blancas, se encontró que cuando los ratones derivados de poblaciones salvajes se endogámicamente, hubo una supervivencia reducida cuando dichos ratones fueron reintroducidos en un hábitat natural. [ 57 ] Estos hallazgos sugieren que la endogamia reduce la aptitud y que el reconocimiento de la señal olfativa ha evolucionado en los ratones como un medio para evitar la depresión por endogamia .

Kairomones

Además de servir como señales sociales entre miembros de la misma especie, los Mups pueden actuar como cairomonas , señales químicas que transmiten información entre especies. [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] Los ratones tienen miedo instintivo del olor de sus depredadores naturales , incluidos los gatos y las ratas. Esto ocurre incluso en ratones de laboratorio que han estado aislados de los depredadores durante cientos de generaciones. [ 61 ] Cuando las señales químicas responsables de la respuesta de miedo se purificaron de la saliva de gato y la orina de rata, se identificaron dos señales de proteínas homólogas: Fel  d  4 ( alérgeno 4 de Felis domesticus ; Q5VFH6 ), el producto del gen Mup del gato , y Rat  n  1 ( alérgeno 1 de Rattus norvegicus ; P02761 ), el producto del gen Mup13 de la rata . [ 59 ] Los ratones temen a estos Mups incluso cuando se producen en bacterias, pero los animales mutantes que no pueden detectar los Mups no mostraron miedo a las ratas, lo que demuestra su importancia en el inicio del comportamiento temeroso. [ 58 ] [ 62 ] No se sabe con exactitud cómo los Mups de diferentes especies inician comportamientos dispares, pero se ha demostrado que los Mups de ratón y los Mups de depredadores activan patrones únicos de neuronas sensoriales en la nariz de los ratones receptores. Esto implica que el ratón los percibe de manera diferente, a través de circuitos neuronales distintos . [ 58 ] [ 59 ] Los receptores de feromonas responsables de la detección de Mup también son desconocidos, aunque se cree que son miembros de la clase de receptores V2R . [ 19 ] [ 59 ]

Metabolismo

Aunque la detección de Mups excretadas por otros animales ha sido ampliamente estudiada, su función en el animal productor es menos clara. Sin embargo, en 2009, se demostró que las Mups están asociadas con la regulación del gasto energético en ratones. Los científicos descubrieron que los ratones obesos y diabéticos genéticamente inducidos producen treinta veces menos ARN de Mup que sus hermanos delgados. [ 63 ] Al administrar proteína Mup directamente en el torrente sanguíneo de estos ratones, observaron un aumento en el gasto energético, la actividad física y la temperatura corporal, así como una disminución correspondiente en la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina . Proponen que los efectos beneficiosos de las Mups sobre el metabolismo energético se producen al mejorar la función mitocondrial en el músculo esquelético. [ 63 ] Otro estudio halló que las Mups se reducían en ratones obesos inducidos por la dieta. En este caso, la presencia de Mups en el torrente sanguíneo de los ratones restringía la producción de glucosa al inhibir directamente la expresión de genes en el hígado. [ 64 ]

Alérgenos

Diagrama de cintas de dos moléculas idénticas de alérgeno de caballo, dispuestas simétricamente en una estructura cristalina.
La estructura tridimensional de Equ c 1 , mostrada en la forma dimérica cristalizada . [ 65 ] La estructura se resuelve a partir de PDB : 1EW3 ​.

Junto con otros miembros de la familia de proteínas lipocalinas, las principales proteínas urinarias pueden ser alérgenos potentes para los humanos. [ 66 ] Se desconoce la razón de esto; sin embargo, se ha propuesto el mimetismo molecular entre Mups y lipocalinas humanas estructuralmente similares como una posible explicación. [ 67 ] El producto proteico de los genes Mup6 y Mup2 del ratón (anteriormente confundido como Mup17 debido a la similitud entre las MUP del ratón), conocido como Mus  m  1, Ag1 o MA1, [ 68 ] explica gran parte de las propiedades alergénicas de la orina de ratón. [ 1 ] [ 69 ] La proteína es extremadamente estable en el ambiente; los estudios han encontrado que el 95% de las casas del centro de la ciudad y el 82% de todos los tipos de casas en los Estados Unidos tienen niveles detectables en al menos una habitación. [ 70 ] [ 71 ] De manera similar, Rat  n  1 es un alérgeno humano conocido. [ 66 ] Un estudio estadounidense encontró su presencia en el 33% de los hogares del centro de la ciudad, y el 21% de los ocupantes estaban sensibilizados al alérgeno. [ 72 ] La exposición y sensibilización a las proteínas Mup de roedores se considera un factor de riesgo para el asma infantil y es una causa principal de alergia a animales de laboratorio (AAL), una enfermedad ocupacional de los técnicos y científicos de animales de laboratorio . [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] Un estudio encontró que dos tercios de los trabajadores de laboratorio que habían desarrollado reacciones asmáticas a animales tenían anticuerpos contra Rat  n  1. [ 77 ]

Los genes Mup de otros mamíferos también codifican proteínas alergénicas; por ejemplo, Fel  d  4 se produce principalmente en la glándula salival submandibular y se deposita en la caspa cuando el gato se acicala. Un estudio encontró que el 63 % de las personas alérgicas a los gatos tienen anticuerpos contra la proteína. La mayoría tenía títulos de anticuerpos más altos contra Fel  d  4 que contra Fel  d  1 , otro alérgeno prominente del gato. [ 13 ] De manera similar, Equ  c 1 ( alérgeno 1 de Equus caballus ; Q95182 ) es el producto proteico de un gen Mup de caballo que se encuentra en el hígado y las glándulas salivales sublingual y submaxilar. [ 1 ] [ 78 ] Es responsable de aproximadamente el 80 % de la respuesta de anticuerpos en pacientes que están crónicamente expuestos a alérgenos de caballo. [ 78 ]

Véase también

Notas

  1. ↑ En ese año, Richard Bright relacionó por primera vez la enfermedad renal, que más tarde se conocería como la enfermedad de Bright , con la presencia de albuminuria .

Referencias

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