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Mazindol

Mazindol , vendido bajo las marcas Mazanor y Sanorex , es un supresor del apetito que se utiliza en el tratamiento a corto plazo de la obesidad . [ 2 ] También se utiliza fuera ...

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Mazindol , vendido bajo las marcas Mazanor y Sanorex , es un supresor del apetito que se utiliza en el tratamiento a corto plazo de la obesidad . [ 2 ] También se utiliza fuera de indicación en el tratamiento de la narcolepsia y la cataplejía . [ 3 ] El medicamento se toma por vía oral .

El mazindol fue desarrollado por Sandoz-Wander en la década de 1960. [ 4 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el mazindol en junio de 1973, pero Novartis , el fabricante, lo suspendió en 1999 por razones no relacionadas con su eficacia o seguridad. [ 5 ]

Usos médicos

Mazindol se utiliza para el tratamiento a corto plazo (es decir, durante unas pocas semanas) de la obesidad , en combinación con un régimen de reducción de peso basado en la restricción calórica , el ejercicio y la modificación de la conducta en personas con un índice de masa corporal superior a 30, o en aquellas con un índice de masa corporal superior a 27 que presentan factores de riesgo como hipertensión , diabetes o hiperlipidemia . Actualmente, Mazindol no está disponible comercialmente ni regulado por la FDA como medicamento de venta con receta para el tratamiento de la obesidad.

El uso no autorizado de mazindol ha demostrado eficacia en el tratamiento de los síntomas de la narcolepsia y la cataplejía . [ 3 ] Estudios que comenzaron en la década de 1970 indicaron que el mazindol redujo los ataques de sueño y la cataplejía con una eficacia comparable a la de la anfetamina , pero con menores efectos secundarios cardiovasculares. [ 3 ] [ 6 ] [ 7 ]

Sobredosis

Los síntomas de una sobredosis de mazindol incluyen inquietud , temblor , respiración rápida , confusión , alucinaciones , pánico , agresividad , náuseas , vómitos , diarrea , latidos cardíacos irregulares y convulsiones .

Farmacología

Farmacodinámica

El mazindol es una amina simpaticomimética , similar a la anfetamina . Estimula el sistema nervioso central , lo que aumenta la frecuencia cardíaca y la presión arterial , y disminuye el apetito . Los anorexígenos simpaticomiméticos (supresores del apetito) se utilizan en el tratamiento a corto plazo de la obesidad. Su efecto reductor del apetito tiende a disminuir después de unas semanas de tratamiento. Por ello, estos medicamentos solo son útiles durante las primeras semanas de un programa de pérdida de peso.

Aunque el mecanismo de acción de los simpaticomiméticos en el tratamiento de la obesidad no se conoce completamente, estos medicamentos tienen efectos farmacológicos similares a los de las anfetaminas. Al igual que otros supresores del apetito simpaticomiméticos, se cree que el mazindol actúa como un inhibidor de la recaptación de norepinefrina , dopamina y serotonina .

Además de sus otras acciones, se ha descubierto que el mazindol actúa como un agonista parcial de muy baja potencia del receptor de orexina OX 2. [ 14 ] [ 3 ] Mostró una inhibición de unión del 35% en el receptor de orexina OX 2 humano a una concentración de 10 000 nM (una medida de afinidad de unión ), una potencia de activación ( EC 50 Tooltip concentración efectiva media máxima ) de 16 000 nM y una eficacia de activación ( E max Tooltip eficacia máxima ) de aproximadamente 25 a 50%. [ 14 ] Esta acción es profundamente menos potente que la inhibición de la recaptación de monoaminas del mazindol. [ 14 ] No está claro si el agonismo parcial del receptor de orexina OX 2 del mazindol ocurre en concentraciones clínicamente relevantes o es farmacológicamente significativo. [ 14 ]  

Química

Tautómeros

Los tautómeros hemiaminal (izquierda) y ceto (derecha) del mazindol

El mazindol presenta tautomerización dependiente del pH entre la forma ceto y el hemiaminal cíclico . En medios neutros, el mazindol existe en la forma tricíclica (-ol) y en medios ácidos sufre protonación al tautómero benzofenona. Estudios QSAR han indicado que la capacidad del mazindol para inhibir la recaptación de NE y DA podría estar mediada por el tautómero protonado (benzofenona). [ 15 ]

Síntesis

Se ha descrito la síntesis química del mazindol. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 4 ] [ 19 ]

Algunos análogos y compuestos relacionados incluyen ciclazindol , setazindol , trazium , dazadrol y AW-15'1129 , entre otros.

Investigación

Otros usos patentados incluyen el tratamiento de la esquizofrenia , [ 20 ] la reducción de los antojos de cocaína , [ 21 ] y el tratamiento de trastornos neuroconductuales. [ 22 ]

Trastorno por déficit de atención con hiperactividad

En 2016, el mazindol se estaba estudiando en ensayos clínicos para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). [ 23 ] Existe un estudio suizo que investiga su eficacia en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). [ 24 ]

Referencias

  1. ↑ Anvisa (31 de marzo de 2023). "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [ Resolución del Consejo Colegiado N° 784 - Listas de Sustancias Estupefacientes, Psicotrópicas, Precursoras y Otras bajo Control Especial ] (en portugués brasileño). Diario Oficial da União (publicado el 4 de abril de 2023). Archivado desde el original el 3 de agosto de 2023 . Consultado el 16 de agosto de 2023 .
  2. ^ Carruba MO, Zambotti F, Vicentini L, Picotti GB, Mantegazza P (1978). "Farmacología y perfil bioquímico de un nuevo fármaco anoréxico: mazindol". Centavo. Mec. Fármacos anoréxicos : 145– 64.
  3. 1 2 3 4 Konofal E (agosto de 2024). "Del pasado al futuro: 50 años de intervenciones farmacológicas para tratar la narcolepsia" . Farmacología, bioquímica y comportamiento . 241 173804. doi : 10.1016/j.pbb.2024.173804 . PMID 38852786 . 
  4. 1 2 Patente estadounidense n.º 3597445 , Houlihan WJ, Eberle MK, «1H-Isoindol Intermediates», emitida el 3 de agosto de 1971, asignada a Sandoz AG. 
  5. ↑ "Determinación de que los comprimidos de SANOREX (Mazindol) de 1 y 2 miligramos no fueron retirados de la venta por razones de seguridad o eficacia" . Registro Federal . 15 de julio de 2008. Consultado el 28 de diciembre de 2024 .
  6. ↑ Parkes JD, Schachter M (octubre de 1979). "Mazindol en el tratamiento de la narcolepsia". Acta Neurologica Scandinavica . 60 (4): 250– 4. doi : 10.1111/j.1600-0404.1979.tb02976.x . PMID 525256 . 
  7. ↑ Alvarez B, Dahlitz M, Grimshaw J, Parkes JD (mayo de 1991). "Mazindol en el tratamiento a largo plazo de la narcolepsia". Lancet . 337 (8752): 1293–4 . doi : 10.1016/0140-6736(91)92966-6 . PMID 1674093 . 
  8. ↑ "Base de datos PDSP" . UNC (en zulú) . Consultado el 17 de marzo de 2026 .
  9. ↑ Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI, Partilla JS (enero de 2001). "Los estimulantes del sistema nervioso central de tipo anfetamínico liberan norepinefrina con mayor potencia que dopamina y serotonina". Synapse . 39 (1): 32– 41. doi : 10.1002/1098-2396(20010101)39:1 < 32::AID-SYN5 > ​​3.0.CO ; 2-3 . PMID 11071707 . S2CID 15573624 .  
  10. ↑ Liu T. "BindingDB BDBM50005536 42-548::5-(4-Clorofenil)-2,5-dihidro-3H-imidazo [ 2,1-a ] isoindol-5-ol::5-(4-clorofenil)-3,5-dihidro-2H-imidazo [ 2,1 -a ] isoindol-5-ol::5-Tiofen-2-il-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo [ 2,1 -a ] isoquinolin-5-ol::CHEMBL781::MAZINDOL::Mazanor::Sanorex::mazindol" . BindingDB . Consultado el 17 de marzo de 2026 .
  11. ↑ Rothman RB, Baumann MH (2006). "Potencial terapéutico de los sustratos del transportador de monoaminas". Curr Top Med Chem . 6 (17): 1845– 1859. doi : 10.2174/156802606778249766 . PMID 17017961 . 
  12. ↑ Rothman RB, Baumann MH (octubre de 2003). "Transportadores de monoaminas y fármacos psicoestimulantes". Eur J Pharmacol . 479 ( 1–3 ): 23–40 . doi : 10.1016/j.ejphar.2003.08.054 . PMID 14612135 . 
  13. ↑ Rothman RB, Silverthorn ML, Glowa JR, Matecka D, Rice KC, Carroll FI, Partilla JS, Uhl GR, Vandenbergh DJ, Dersch CM (abril de 1998). "Estudios de los transportadores de aminas biogénicas. VII. Caracterización de un nuevo sitio de unión a la cocaína identificado con [125I]RTI-55 en membranas preparadas a partir del núcleo caudado humano, de mono y de cobaya". Synapse . 28 (4): 322– 338. doi : 10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4 < 322::AID-SYN8 > 3.0.CO ; 2-B . PMID 9517841 . 
  14. 1 2 3 4 5 Konofal E, Arnulf I, Bizot JC, Corser BC, Figadère B, Kushida CA, Newcorn JH, Lecendreux M, Peyron C, Thorpy MJ, Wigal SB, Wigal TL (marzo de 2026). "Mazindol de liberación inmediata/liberación sostenida (IR/SR): un legado de 50 años de mecanismos multifacéticos y potencial terapéutico emergente". Clin Drug Investig . 46 (3): 259–280 . doi : 10.1007/s40261-025-01510-2 . PMID 41667893 . 
  15. ↑ Koe BK (diciembre de 1976). "Geometría molecular de los inhibidores de la captación de catecolaminas y serotonina en preparaciones sinaptosómicas del cerebro de rata". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 199 (3): 649– 661. doi : 10.1016/S0022-3565(25)30726-3 . PMID 994022 . 
  16. ↑ Aeberli P, Eden P, Gogerty JH, Houlihan WJ, Penberthy C (febrero de 1975). "5-aril-2,3-dihidro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-oles. Una nueva clase de agentes anorexígenos". Journal of Medicinal Chemistry . 18 (2): 177– 82. doi : 10.1021/jm00236a014 . PMID 804553 . 
  17. ↑ Patente alemana concedida 1814540 , Houlihan WJ, "Mejoras en o relacionadas con derivados de imidazoisoindol", emitida el 3 de julio de 1969, asignada a Sandoz AG. 
  18. ↑ DE concedido 1930488 , Houlihan WJ, Eberle MK, "Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung", expedido el 19 de marzo de 1970, asignado a Sandoz AG 
  19. ↑ Patente estadounidense n.º 3763178 , Sulkowski TS, «Sales de adición de ácido midazolinilfenilcarbonílico y compuestos relacionados», emitida el 2 de octubre de 1973, asignada a American Home Products. 
  20. ↑ Patente estadounidense 5447948 , "Inhibidores de la recaptación de dopamina y noradrenalina en el tratamiento de la esquizofrenia", emitida el 5 de septiembre de 1995, asignada a la Universidad de Yale. 
  21. ↑ US 5217987 , Berger SP, "Inhibidores de la recaptación de dopamina para reducir el abuso de sustancias y/o el deseo compulsivo", publicado el 8 de junio de 1993. 
  22. ^ WO 2009155139 , Kovacs B, Pinegar L, "se of isoindoles for the Treatment of neurobehavioral desordenes", publicado el 23 de diciembre de 2009, asignado a Afecta Pharmaceuticals Inc. 
  23. ↑ Mattingly GW, Anderson RH (diciembre de 2016). " Optimización de los resultados en el tratamiento del TDAH: de los objetivos clínicos a los nuevos sistemas de administración" . CNS Spectrums . 21 (S1): 45–59 . doi : 10.1017/S1092852916000808 . PMID 28044946. S2CID 24310209 .  
  24. ↑ Grover N (31 de mayo de 2017). "El fármaco para el TDAH de la biotecnología suiza NLS Pharma tiene éxito en un estudio de fase intermedia" . Reuters . Consultado el 15 de julio de 2021 .