Dosis letal media

En toxicología , la dosis letal media _, DL50 ( abreviatura de " dosis letal , 50 _% ), CL50 (concentración letal, 50%) o CLt50 es una unidad tóxica que mide la dosis letal de una sustancia determinada . ^{[ 1 ]} El valor de _DL50 para una sustancia es la dosis necesaria para matar a la mitad de _los miembros de una población analizada después de una duración de prueba específica. Los valores de _DL50 se utilizan frecuentemente como un indicador general de la toxicidad aguda de una sustancia. Un valor de _DL50 más bajo indica una mayor toxicidad.

El término LD50 _se atribuye generalmente a John William Trevan. ^{[ 2 ]} La prueba fue creada por JW Trevan en 1927. ^{[ 3 ]} El término dosis semiletal se usa ocasionalmente en el mismo sentido, en particular con traducciones de textos en idiomas extranjeros, pero también puede referirse a una dosis subletal. La LD50 _se suele determinar mediante pruebas en animales, como ratones de laboratorio . En 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó métodos alternativos a la LD50 _para probar el fármaco cosmético botox sin pruebas en animales. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

La LD50 _se suele expresar como la masa de sustancia administrada por unidad de masa del sujeto de prueba, normalmente en miligramos de sustancia por kilogramo de masa corporal, a veces también se indica en nanogramos (apropiado para la toxina botulínica ), microgramos o gramos (apropiado para el paracetamol ) por kilogramo. Expresarlo de esta manera permite comparar la toxicidad relativa de diferentes sustancias y normaliza la variación en el tamaño de los animales expuestos (aunque la toxicidad no siempre se escala simplemente con la masa corporal). Para sustancias en el medio ambiente, como vapores venenosos o sustancias en el agua que son tóxicas para los peces, se utiliza la concentración en el medio ambiente (por metro cúbico o por litro), lo que da un valor de CL50 _. Pero en este caso, el tiempo de exposición es importante (véase más adelante).

La elección de una letalidad del 50 % como punto de referencia evita la ambigüedad que podría surgir al realizar mediciones en los extremos y reduce la cantidad de pruebas necesarias. Sin embargo, esto también implica que la LD50 _no es la dosis letal para todos los sujetos; algunos pueden morir con dosis mucho menores, mientras que otros sobreviven a dosis mucho mayores que la LD50 _. En ocasiones, se utilizan medidas como "LD1 _" y "LD99 _" (dosis necesaria para matar al 1 % o al 99 %, respectivamente, de la población de prueba) para fines específicos. ^{[ 6 ]}

La dosis letal suele variar según la vía de administración ; por ejemplo, muchas sustancias son menos tóxicas cuando se administran por vía oral que por vía intravenosa . Por este motivo, las cifras de DL50 _suelen ir acompañadas de la indicación de la vía de administración, por ejemplo, "DL50 _IV ".

Las cantidades relacionadas LD50 _/ 30 o LD50 _/ 60 se utilizan para referirse a una dosis que, sin tratamiento, resultaría letal para el 50 % de la población en un plazo de 30 o 60 días, respectivamente. Estas medidas se utilizan con mayor frecuencia en la física de la salud radiológica , para la radiación ionizante , ya que la supervivencia más allá de los 60 días suele resultar en recuperación.

Una medida comparable es LCt ₅₀ , que se relaciona con la dosis letal por exposición, donde C es la concentración y t es el tiempo. A menudo se expresa en términos de mg-min/m³ ^. ICt ₅₀ es la dosis que causará incapacitación en lugar de la muerte. Estas medidas se utilizan comúnmente para indicar la eficacia comparativa de los agentes de guerra química , y las dosis generalmente se califican por tasas de respiración (por ejemplo, en reposo = 10  L/min) para la inhalación, o por el grado de vestimenta para la penetración cutánea. El concepto de Ct fue propuesto por primera vez por Fritz Haber y a veces se le denomina ley de Haber , que supone que la exposición a 1 minuto de 100  mg/m³ ^es equivalente a 10 minutos de 10  mg/m³ ⁽ 1 × 100 = 100, al igual que 10 × 10 = 100).

Algunas sustancias químicas, como el cianuro de hidrógeno , se desintoxican rápidamente en el cuerpo humano y no siguen la ley de Haber. En estos casos, la concentración letal puede indicarse simplemente como CL50 _, especificando la duración de la exposición (por ejemplo, 10 minutos). Las fichas de datos de seguridad de sustancias tóxicas suelen utilizar esta denominación, incluso si la sustancia sí sigue la ley de Haber.

Para los organismos causantes de enfermedades, también existe una medida conocida como dosis infectiva media y dosificación. La dosis infectiva media (DI50 ₎ es el número de organismos recibidos por una persona o animal de prueba según la vía de administración (p. ej., 1200 org/man por vía oral). Debido a las dificultades para contar los organismos reales en una dosis, las dosis infectivas pueden expresarse en términos de ensayos biológicos, como el número de DL50 _para algún animal de prueba. En la guerra biológica, la dosificación infectiva es el número de dosis infectivas por metro cúbico de aire multiplicado por el número de minutos de exposición (p. ej., CI50 _es 100 dosis medias - min/m³ ⁾ .

Como medida de toxicidad, la DL50 _es algo poco fiable y los resultados pueden variar mucho entre los laboratorios debido a factores como las características genéticas de la población de la muestra, la especie animal analizada, los factores ambientales y el modo de administración. ^{[ 7 ]}

También puede haber una gran variabilidad entre especies; lo que es relativamente seguro para las ratas puede ser extremadamente tóxico para los humanos ( véase la toxicidad del paracetamol ), y viceversa. Por ejemplo, el chocolate, relativamente inofensivo para los humanos, es tóxico para muchos animales . Cuando se utiliza para analizar el veneno de criaturas venenosas, como las serpientes , los resultados de la _DL50 pueden ser engañosos debido a las diferencias fisiológicas entre ratones, ratas y humanos. Muchas serpientes venenosas son depredadoras especializadas de ratones, y su veneno puede estar adaptado específicamente para incapacitarlos; y las mangostas pueden ser excepcionalmente resistentes. Si bien la mayoría de los mamíferos tienen una fisiología muy similar, los resultados de la DL50 _pueden o no tener la misma relevancia para todas las especies de mamíferos, como los humanos, etc.

Nota: Comparar sustancias (especialmente fármacos) entre sí mediante la DL50 _puede resultar engañoso en muchos casos debido (en parte) a las diferencias en la dosis efectiva (DE50 ₎ . Por lo tanto, es más útil comparar dichas sustancias mediante el índice terapéutico , que es simplemente la relación entre la DL50 _y la _DE50 . ^{[ 8 ]}

Los siguientes ejemplos se enumeran en referencia a los valores LD ₅₀ , en orden descendente, y se acompañan de los valores LC ₅₀ , {entre corchetes}, cuando corresponde.

Los valores de LD50 _tienen un rango muy amplio. La toxina botulínica , como la sustancia más tóxica conocida, tiene un valor de _LD50  de 1 ng/kg, mientras que la sustancia menos tóxica, el agua, tiene un valor de LD50 _de más de 90  g/kg; una diferencia de aproximadamente 1 en 100 mil millones, o 11 órdenes de magnitud. Como con todos los valores medidos que difieren en muchos órdenes de magnitud, es recomendable una visión logarítmica. Ejemplos bien conocidos son la indicación de la fuerza de un terremoto usando escalas de magnitud , el valor de pH , como medida del carácter ácido o básico de una solución acuosa o de la sonoridad en decibelios . En este caso, el logaritmo decimal negativo de los valores de LD50 _, que está estandarizado en kg por kg de peso corporal, se considera − log ₁₀ ( _LD50 ) .

El valor adimensional obtenido puede introducirse en una escala de toxinas. El agua, como sustancia de referencia, tiene un valor cercano a 1 en la escala logarítmica negativa de toxinas.

Se han definido varios procedimientos para derivar la DL50 _. El primero fue el procedimiento "convencional" de Trevan de 1927, que requiere 40 o más animales. El procedimiento de dosis fija , propuesto en 1984, estima un nivel de toxicidad mediante la administración de dosis definidas y la búsqueda de signos de toxicidad (sin necesidad de sacrificar al animal). ^{[ 112 ]} El procedimiento de dosis ascendente y descendente , propuesto en 1985, proporciona un valor de _DL50 administrando la dosis a un solo animal a la vez. ^{[ 113 ] [ 114 ]}

• Experimentación con animales
• Método Reed-Muench
• La dosis hace el veneno : el adagio toxicológico que dice que grandes cantidades de cualquier sustancia son letales.

• Centro Canadiense para la Salud y la Seguridad Ocupacional. Archivado el 26 de junio de 2015 en Wayback Machine.