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Metabolómica

El principio fundamental de la biología muestra el flujo de información desde el ADN hasta el fenotipo . Cada etapa está asociada a la herramienta correspondiente de la biología...

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El principio fundamental de la biología muestra el flujo de información desde el ADN hasta el fenotipo . Cada etapa está asociada a la herramienta correspondiente de la biología de sistemas, desde la genómica hasta la metabolómica.

La metabolómica es el estudio científico de los procesos químicos que involucran metabolitos , los sustratos, intermediarios y productos de moléculas pequeñas del metabolismo celular . Específicamente, la metabolómica es el "estudio sistemático de las huellas químicas únicas que dejan los procesos celulares específicos", el estudio de sus perfiles de metabolitos de moléculas pequeñas. [ 1 ] El metaboloma representa el conjunto completo de metabolitos en una célula, tejido, órgano u organismo biológico, que son los productos finales de los procesos celulares. [ 2 ]

El ARN mensajero (ARNm), los datos de expresión génica y los análisis proteómicos revelan el conjunto de productos génicos que se producen en la célula, datos que representan un aspecto de la función celular. Por el contrario, el perfil metabólico puede dar una instantánea de la fisiología de esa célula, [ 3 ] y, por lo tanto, la metabolómica proporciona una "lectura funcional directa del estado fisiológico" de un organismo. [ 4 ] De hecho, existen correlaciones cuantificables entre el metaboloma y los otros conjuntos celulares ( genoma , transcriptoma , proteoma y lipidoma ), que pueden usarse para predecir abundancias de metabolitos en muestras biológicas a partir, por ejemplo, de las abundancias de ARNm. [ 5 ] Uno de los desafíos más importantes de la biología de sistemas es integrar la metabolómica con toda la demás información -ómica para proporcionar una mejor comprensión de la biología celular .

Historia

El concepto de que los individuos podrían tener un "perfil metabólico" que se reflejaría en la composición de sus fluidos biológicos fue introducido por Roger Williams a finales de la década de 1940, [ 6 ] quien utilizó cromatografía en papel para sugerir que ciertos patrones metabólicos característicos en la orina y la saliva estaban asociados con enfermedades como la esquizofrenia . Sin embargo, solo gracias a los avances tecnológicos de las décadas de 1960 y 1970 se hizo posible medir cuantitativamente (en contraposición a cualitativamente) los perfiles metabólicos. [ 7 ] El término "perfil metabólico" fue introducido por Horning et al. en 1971, después de demostrar que la cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) podía utilizarse para medir los compuestos presentes en la orina humana y en extractos de tejido. [ 8 ] [ 9 ] El grupo de Horning, junto con el de Linus Pauling y Arthur B. Robinson, lideró el desarrollo de métodos de GC-MS para monitorizar los metabolitos presentes en la orina durante la década de 1970. [ 10 ]

Simultáneamente, la espectroscopia de RMN , descubierta en la década de 1940, también experimentaba rápidos avances. En 1974, Seeley et al. demostraron la utilidad de la RMN para detectar metabolitos en muestras biológicas no modificadas. [ 11 ] Este primer estudio sobre el músculo puso de relieve el valor de la RMN, ya que se determinó que el 90 % del ATP celular está complejizado con magnesio. A medida que la sensibilidad ha mejorado con la evolución de campos magnéticos más intensos y la rotación en ángulo mágico , la RMN sigue siendo una herramienta analítica líder para investigar el metabolismo. [ 8 ] [ 12 ] Los esfuerzos recientes para utilizar la RMN en metabolómica han sido impulsados ​​en gran medida por el laboratorio de Jeremy K. Nicholson en Birkbeck College, Universidad de Londres y posteriormente en Imperial College London . En 1984, Nicholson demostró que la espectroscopia de RMN de 1H podría utilizarse potencialmente para diagnosticar la diabetes mellitus, y posteriormente fue pionero en la aplicación de métodos de reconocimiento de patrones a datos espectroscópicos de RMN. [ 13 ] [ 14 ]

En 1994 y 1996, Gary Siuzdak realizó experimentos de metabolómica mediante cromatografía líquida y espectrometría de masas [ 15 ] [ 16 ] en colaboración con Richard Lerner (entonces presidente del Instituto de Investigación Scripps ) y Benjamin Cravatt , para analizar el líquido cefalorraquídeo de animales privados de sueño. Se observó una molécula de particular interés, la oleamida , que posteriormente demostró tener propiedades inductoras del sueño. Este trabajo constituye uno de los primeros experimentos que combinan la cromatografía líquida y la espectrometría de masas en metabolómica.

En 2005, la primera base de datos de espectrometría de masas en tándem metabolómica , METLIN , [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] para caracterizar metabolitos humanos fue desarrollada en el laboratorio Siuzdak en el Instituto de Investigación Scripps . Desde entonces, METLIN ha crecido y, a partir de 2025, METLIN contiene datos experimentales de MS/MS sobre más de 960 000 estándares moleculares y otras entidades químicas, [ 20 ] [ 21 ] cada compuesto con datos experimentales de espectrometría de masas en tándem generados a partir de estándares moleculares a múltiples energías de colisión y en modos de ionización positiva y negativa. METLIN es el mayor repositorio de datos de espectrometría de masas en tándem de su tipo. La revista académica especializada Metabolomics apareció por primera vez en 2005, fundada por su actual editor en jefe Roy Goodacre .

En 2005, el laboratorio de Siuzdak se dedicó a identificar metabolitos asociados con la sepsis y, en un esfuerzo por abordar el problema de identificar estadísticamente los metabolitos desregulados más relevantes en cientos de conjuntos de datos de LC/MS, se desarrolló el primer algoritmo para permitir la alineación no lineal de datos de metabolómica de espectrometría de masas. Llamado XCMS, [ 22 ] desde entonces (2012) [ 23 ] se ha desarrollado como una herramienta en línea y, a partir de 2019 (junto con METLIN), cuenta con más de 30 000 usuarios registrados.

El 23 de enero de 2007, el Proyecto Metaboloma Humano , dirigido por David S. Wishart , completó el primer borrador del metaboloma humano, que consiste en una base de datos de aproximadamente 2500 metabolitos, 1200 fármacos y 3500 componentes alimentarios. [ 24 ] [ 25 ] Se han estado llevando a cabo proyectos similares en varias especies de plantas, en particular Medicago truncatula [ 26 ] y Arabidopsis thaliana [ 27 ] durante varios años.

A mediados de 2010, la metabolómica todavía se consideraba un "campo emergente". [ 28 ] Además, se señaló que el progreso en este campo dependía en gran medida, mediante la solución de "desafíos técnicos que de otro modo serían irresolubles", de la evolución técnica de la instrumentación de espectrometría de masas . [ 28 ]

En 2015, se demostró por primera vez el perfilado del metaboloma en tiempo real. [ 29 ]

Metaboloma

El proyecto del metaboloma humano

El metaboloma se refiere al conjunto completo de metabolitos de molécula pequeña (<1,5 kDa) [ 24 ] (como intermediarios metabólicos, hormonas y otras moléculas de señalización, y metabolitos secundarios) que se encuentran en una muestra biológica, como un solo organismo. [ 30 ] [ 31 ] El término se acuñó por analogía con la transcriptómica y la proteómica ; al igual que el transcriptoma y el proteoma, el metaboloma es dinámico y cambia de segundo a segundo. Aunque el metaboloma se puede definir con bastante facilidad, actualmente no es posible analizar toda la gama de metabolitos mediante un único método analítico.

En enero de 2007, científicos de la Universidad de Alberta y la Universidad de Calgary completaron el primer borrador del metaboloma humano. La Base de Datos del Metaboloma Humano (HMDB) es quizás la base de datos espectral metabolómica pública más extensa hasta la fecha [ 32 ] y es una base de datos electrónica de libre acceso (www.hmdb.ca) que contiene información detallada sobre los metabolitos de moléculas pequeñas que se encuentran en el cuerpo humano. Está diseñada para ser utilizada en aplicaciones de metabolómica, química clínica, descubrimiento de biomarcadores y educación general. La base de datos está diseñada para contener o vincular tres tipos de datos:

  1. Datos químicos,
  2. Datos clínicos y
  3. Datos de biología molecular/bioquímica.

La base de datos contiene 220.945 entradas de metabolitos, incluyendo metabolitos solubles en agua y en lípidos. Además, 8.610 secuencias de proteínas (enzimas y transportadores) están vinculadas a estas entradas de metabolitos. Cada entrada de MetaboCard contiene 130 campos de datos, con 2/3 de la información dedicada a datos químicos/clínicos y el otro 1/3 dedicado a datos enzimáticos o bioquímicos. [ 33 ] La versión 3.5 de la HMDB contiene >16.000 metabolitos endógenos, >1.500 fármacos y >22.000 componentes alimentarios o metabolitos alimentarios. [ 34 ] Esta información, disponible en la Base de Datos del Metaboloma Humano y basada en el análisis de la información disponible en la literatura científica actual, está lejos de ser completa. [ 35 ] En contraste, se sabe mucho más sobre los metabolomas de otros organismos. Por ejemplo, se han caracterizado más de 50.000 metabolitos del reino vegetal, y se han identificado y/o caracterizado miles de metabolitos de plantas individuales. [ 36 ] [ 37 ]

Cada tipo de célula y tejido tiene una "huella dactilar" metabólica única que puede dilucidar información específica de órganos o tejidos. Las muestras biológicas utilizadas para el análisis metabolómico incluyen, entre otras, plasma, suero, orina, saliva, heces, músculo, sudor, aliento exhalado y líquido gastrointestinal. [ 38 ] La facilidad de recolección facilita una alta resolución temporal y, debido a que siempre están en equilibrio dinámico con el cuerpo, pueden describir al huésped en su conjunto. [ 39 ] El genoma puede decir lo que podría suceder, el transcriptoma puede decir lo que parece estar sucediendo, el proteoma puede decir lo que lo hace suceder y el metaboloma puede decir lo que ha sucedido y lo que está sucediendo. [ 40 ]

metabolitos

Los metabolitos son los sustratos, intermediarios y productos del metabolismo . En el contexto de la metabolómica, un metabolito se define generalmente como cualquier molécula de menos de 1,5 kDa . [ 24 ] Sin embargo, existen excepciones a esto dependiendo de la muestra y el método de detección. Por ejemplo, las macromoléculas como las lipoproteínas y la albúmina se detectan de forma fiable en estudios de metabolómica basados ​​en RMN del plasma sanguíneo. [ 41 ] En la metabolómica basada en plantas, es común referirse a metabolitos "primarios" y "secundarios". [ 3 ] Un metabolito primario está directamente involucrado en el crecimiento, desarrollo y reproducción normales. Un metabolito secundario no está directamente involucrado en esos procesos, pero generalmente tiene una función ecológica importante . Ejemplos incluyen antibióticos y pigmentos . [ 42 ] Por el contrario, en la metabolómica basada en humanos, es más común describir los metabolitos como endógenos (producidos por el organismo huésped) o exógenos . [ 43 ] [ 44 ] Los metabolitos de sustancias extrañas como los fármacos se denominan xenometabolitos. [ 45 ]

El metaboloma se deriva de una amplia red de reacciones metabólicas , donde los productos de una reacción química enzimática son insumos para otras reacciones químicas. Estos sistemas se han descrito como hiperciclos .

Metabolómica

La metabolómica se define como "la medición cuantitativa de la respuesta metabólica multiparamétrica dinámica de los sistemas vivos a estímulos fisiopatológicos o modificaciones genéticas". El origen de la palabra proviene del griego μεταβολή, que significa cambio, y nomos, que significa conjunto de reglas o leyes. [ 46 ] Este enfoque fue desarrollado por Jeremy Nicholson en la Universidad de Murdoch y se ha utilizado en toxicología, diagnóstico de enfermedades y otros campos. Históricamente, el enfoque metabolómico fue uno de los primeros métodos en aplicar el alcance de la biología de sistemas a los estudios del metabolismo. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]

Ha habido cierta controversia sobre las diferencias exactas entre «metabolómica» y «metabonomía». La diferencia entre ambos términos no radica en la elección de la plataforma analítica: si bien la metabonomía se asocia más con la espectroscopia de RMN y la metabolómica con las técnicas basadas en espectrometría de masas , esto se debe simplemente a los usos entre diferentes grupos que han popularizado los distintos términos. Aunque aún no existe un acuerdo absoluto, hay un consenso creciente en que la «metabolómica» pone mayor énfasis en el perfil metabólico a nivel celular u orgánico y se centra principalmente en el metabolismo endógeno normal. La «metabonomía» amplía el perfil metabólico para incluir información sobre las alteraciones del metabolismo causadas por factores ambientales (incluida la dieta y las toxinas), los procesos patológicos y la participación de influencias extragenómicas, como la microbiota intestinal . Esta no es una diferencia trivial; los estudios metabolómicos deben, por definición, excluir las contribuciones metabólicas de fuentes extragenómicas, ya que estas son externas al sistema estudiado. Sin embargo, en la práctica, dentro del campo de la investigación de enfermedades humanas todavía existe un alto grado de superposición en la forma en que se utilizan ambos términos, y a menudo son, de hecho, sinónimos. [ 50 ]

Exometabolómica

La exometabolómica, o "huella metabólica", es el estudio de los metabolitos extracelulares. Utiliza muchas técnicas de otros subcampos de la metabolómica y tiene aplicaciones en el desarrollo de biocombustibles , el bioprocesamiento , la determinación del mecanismo de acción de los fármacos y el estudio de las interacciones intercelulares. [ 51 ]

Tecnologías analíticas

Etapas clave de un estudio metabolómico

El flujo de trabajo típico de los estudios de metabolómica se muestra en la figura. Primero, se recolectan muestras de tejido, plasma, orina, saliva, células, etc. Luego, se extraen los metabolitos, a menudo con la adición de estándares internos y derivatización. [ 40 ] Durante el análisis de la muestra, se cuantifican los metabolitos ( cromatografía líquida o cromatografía de gases acoplada a espectroscopia de MS y/o RMN ). [ 52 ] Los datos brutos de salida se pueden usar para la extracción de características de metabolitos y procesarse posteriormente antes del análisis estadístico (como el análisis de componentes principales , PCA). Hay muchas herramientas y software bioinformáticos disponibles para identificar asociaciones con estados y resultados de enfermedades, determinar correlaciones significativas y caracterizar firmas metabólicas con el conocimiento biológico existente. [ 53 ]

Métodos de separación

Inicialmente, los analitos en una muestra metabolómica constituyen una mezcla altamente compleja. Esta mezcla compleja puede simplificarse antes de la detección separando algunos analitos de otros. La separación permite alcanzar diversos objetivos: los analitos que no pueden ser resueltos por el detector pueden separarse en este paso; en el análisis de espectrometría de masas, se reduce la supresión de iones ; el tiempo de retención del analito proporciona información sobre su identidad. Este paso de separación no es obligatorio y a menudo se omite en los enfoques basados ​​en RMN y en técnicas de análisis de secuencias masivas, como la lipidómica de secuencias masivas .

La cromatografía de gases (GC), especialmente cuando se acopla a la espectrometría de masas ( GC-MS ), es una técnica de separación ampliamente utilizada para el análisis metabolómico. La GC ofrece una resolución cromatográfica muy alta y puede utilizarse junto con un detector de ionización de llama (GC/FID) o un espectrómetro de masas (GC-MS). El método es especialmente útil para la identificación y cuantificación de moléculas pequeñas y volátiles. [ 54 ] Sin embargo, una limitación práctica de la GC es la necesidad de derivatización química para muchas biomoléculas, ya que solo los compuestos químicos volátiles pueden analizarse sin derivatización. En los casos en que se requiere un mayor poder de resolución, se puede aplicar la cromatografía bidimensional ( GCxGC ).

La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se ha consolidado como la técnica de separación más común para el análisis metabolómico. Con la llegada de la ionización por electrospray , la HPLC se acopló a la espectrometría de masas (MS). A diferencia de la cromatografía de gases (GC) , la HPLC presenta una menor resolución cromatográfica, pero no requiere derivatización para moléculas polares y separa las moléculas en fase líquida. Además, la HPLC ofrece la ventaja de permitir la medición de un rango mucho más amplio de analitos con mayor sensibilidad que los métodos de GC. [ 55 ]

La electroforesis capilar (EC) tiene una eficiencia de separación teórica mayor que la HPLC (aunque requiere mucho más tiempo por separación) y es adecuada para su uso con una gama más amplia de clases de metabolitos que la GC. Como ocurre con todas las técnicas electroforéticas, es más apropiada para analitos cargados. [ 56 ]

En la espectrometría de masas por infusión directa (DI-MS), la muestra se introduce directamente en el espectrómetro y se omiten los pasos de separación. La DI-MS se puede emplear para realizar análisis metabólicos de células individuales humanas. [ 57 ]

Métodos de detección

La espectrometría de masas (EM) se utiliza para identificar y cuantificar metabolitos tras una separación opcional mediante cromatografía de gases (GC) , cromatografía líquida de alta resolución (HPLC ) o electroforesis capilar (CE) . La GC-EM fue la primera técnica acoplada que se desarrolló. La identificación se basa en los patrones distintivos de fragmentación de los analitos, que pueden considerarse como una huella dactilar espectral de masas. Existen bibliotecas que permiten identificar un metabolito según este patrón de fragmentación . La EM es sensible y puede ser muy específica. También existen diversas técnicas que utilizan la EM como tecnología independiente: la muestra se introduce directamente en el espectrómetro de masas sin separación previa, y la EM proporciona la selectividad suficiente para separar y detectar los metabolitos.

Para el análisis por espectrometría de masas, los analitos deben cargarse y transferirse a la fase gaseosa. La ionización electrónica (EI) es la técnica de ionización más común aplicada a las separaciones por cromatografía de gases (GC), ya que es adecuada para bajas presiones. La EI también produce la fragmentación del analito, lo que proporciona información estructural, pero aumenta la complejidad de los datos y puede enmascarar el ion molecular. La ionización química a presión atmosférica (APCI) es una técnica a presión atmosférica que se puede aplicar a todas las técnicas de separación anteriores. La APCI es un método de ionización en fase gaseosa que proporciona una ionización ligeramente más agresiva que la ESI, adecuada para compuestos menos polares. La ionización por electrospray (ESI) es la técnica de ionización más común aplicada en LC/MS/MS, especialmente con espectrómetros de masas de triple cuadrupolo, donde se puede realizar monitorización de reacciones múltiples (MRM) o MRM no dirigida [ 58 ] . Esta ionización suave es más eficaz para moléculas polares con grupos funcionales ionizables. Otra técnica de ionización suave de uso común es la ionización por electrospray secundaria (SESI) .

En la década de 2000, el análisis de masas basado en superficies experimentó un resurgimiento, con nuevas tecnologías de espectrometría de masas (EM) centradas en aumentar la sensibilidad, minimizar el ruido de fondo y reducir la preparación de muestras. La capacidad de analizar metabolitos directamente de fluidos biológicos y tejidos sigue representando un desafío para la tecnología de EM actual, principalmente debido a las limitaciones impuestas por la complejidad de estas muestras, que contienen miles o decenas de miles de metabolitos. Entre las tecnologías que se están desarrollando para abordar este desafío se encuentra la espectrometría de masas con iniciadores de nanoestructuras (NIMS), [ 59 ] [ 60 ] un enfoque de desorción/ionización que no requiere la aplicación de matriz y, por lo tanto, facilita la identificación de moléculas pequeñas (es decir, metabolitos). También se utiliza MALDI ; sin embargo, la aplicación de una matriz MALDI puede agregar un ruido de fondo significativo a < 1000 Da que complica el análisis del rango de baja masa (es decir, metabolitos). Además, el tamaño de los cristales de matriz resultantes limita la resolución espacial que se puede lograr en la obtención de imágenes de tejidos. Debido a estas limitaciones, se han aplicado otros métodos de desorción/ionización sin matriz al análisis de fluidos biológicos y tejidos.

La espectrometría de masas de iones secundarios (SIMS) fue uno de los primeros métodos de desorción/ionización sin matriz utilizados para analizar metabolitos de muestras biológicas. SIMS utiliza un haz de iones primarios de alta energía para desorber y generar iones secundarios de una superficie. La principal ventaja de SIMS es su alta resolución espacial (tan pequeña como 50 nm), una característica poderosa para la obtención de imágenes de tejidos con espectrometría de masas. Sin embargo, SIMS aún no se ha aplicado fácilmente al análisis de fluidos biológicos y tejidos debido a su sensibilidad limitada a >500 Da y la fragmentación del analito generada por el haz de iones primarios de alta energía. La ionización por electrospray de desorción (DESI) es una técnica sin matriz para analizar muestras biológicas que utiliza un chorro de disolvente cargado para desorber iones de una superficie. Las ventajas de DESI son que no se requiere una superficie especial y el análisis se realiza a presión ambiente con acceso completo a la muestra durante la adquisición. Una limitación de DESI es la resolución espacial porque "enfocar" el chorro de disolvente cargado es difícil. Sin embargo, un desarrollo reciente denominado ablación láser ESI (LAESI) es un enfoque prometedor para sortear esta limitación. Más recientemente, las técnicas de trampa de iones, como la espectrometría de masas Orbitrap , también se aplican a la investigación metabolómica. [ 61 ] 

La espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) es la única técnica de detección que no requiere la separación de los analitos, por lo que la muestra puede recuperarse para análisis posteriores. Se pueden medir simultáneamente todo tipo de metabolitos de moléculas pequeñas; en este sentido, la RMN se acerca a ser un detector universal. Las principales ventajas de la RMN son su alta reproducibilidad analítica y la simplicidad de la preparación de la muestra. Sin embargo, en la práctica, es relativamente poco sensible en comparación con las técnicas basadas en espectrometría de masas. [ 62 ] [ 63 ]

Aunque la RMN y la EM son las técnicas modernas más utilizadas para la detección, existen otros métodos en uso. Estos incluyen la resonancia ciclotrónica de iones por transformada de Fourier , [ 64 ] la espectrometría de movilidad iónica , [ 65 ] la detección electroquímica (acoplada a HPLC), la espectroscopia Raman y el marcaje radiactivo (cuando se combina con cromatografía de capa fina).

Métodos estadísticos

Los datos generados en metabolómica suelen consistir en mediciones realizadas en sujetos bajo diversas condiciones. Estas mediciones pueden ser espectros digitalizados o una lista de características de metabolitos. En su forma más simple, esto genera una matriz con filas que corresponden a sujetos y columnas que corresponden a características de metabolitos (o viceversa). [ 8 ] Actualmente, existen varios programas estadísticos disponibles para el análisis de datos de RMN y espectrometría de masas . Una gran cantidad de software gratuito ya está disponible para el análisis de datos metabolómicos, como se muestra en la tabla. Algunas herramientas estadísticas enumeradas en la tabla fueron diseñadas para el análisis de datos de RMN y también resultaron útiles para datos de espectrometría de masas. [ 66 ] Para datos de espectrometría de masas, existe software disponible que identifica moléculas que varían en grupos de sujetos en función del valor de masa sobre carga y, a veces, del tiempo de retención, dependiendo del diseño experimental. [ 67 ]

Una vez determinada la matriz de datos de metabolitos, se pueden utilizar técnicas de reducción de datos no supervisadas (por ejemplo, PCA) para dilucidar patrones y conexiones. En muchos estudios, incluidos los que evalúan la toxicidad de fármacos y algunos modelos de enfermedades, los metabolitos de interés no se conocen a priori . Esto hace que los métodos no supervisados, aquellos sin suposiciones previas sobre la pertenencia a una clase, sean una primera opción popular. El más común de estos métodos incluye el análisis de componentes principales (PCA), que puede reducir eficientemente las dimensiones de un conjunto de datos a unas pocas que expliquen la mayor variación. [ 39 ] Cuando se analiza en el espacio PCA de menor dimensión, se puede detectar la agrupación de muestras con huellas metabólicas similares. Los algoritmos PCA tienen como objetivo reemplazar todas las variables correlacionadas con un número mucho menor de variables no correlacionadas (denominadas componentes principales (PC)) y conservar la mayor parte de la información del conjunto de datos original. [ 68 ] Esta agrupación puede dilucidar patrones y ayudar en la determinación de biomarcadores de enfermedades: metabolitos que se correlacionan más con la pertenencia a una clase.

Los modelos lineales se utilizan comúnmente para datos metabolómicos, pero se ven afectados por la multicolinealidad . Por otro lado, las estadísticas multivariadas son métodos en auge para datos metabolómicos correlacionados de alta dimensión, de los cuales el más popular es la regresión de Proyección a Estructuras Latentes (PLS) y su versión de clasificación PLS-DA. Otros métodos de minería de datos , como bosques aleatorios , máquinas de vectores de soporte , etc., están recibiendo una atención creciente para el análisis de datos metabolómicos no dirigidos. [ 69 ] En el caso de los métodos univariados, las variables se analizan una por una utilizando herramientas estadísticas clásicas (como la prueba t de Student , ANOVA o modelos mixtos) y solo aquellas con valores p suficientemente pequeños se consideran relevantes. [ 38 ] Sin embargo, se deben utilizar estrategias de corrección para reducir los falsos descubrimientos cuando se realizan comparaciones múltiples ya que no existe un método estándar para medir la cantidad total de metabolitos directamente en metabolómica no dirigida. [ 70 ] Para el análisis multivariado , los modelos siempre deben validarse para garantizar que los resultados puedan generalizarse.

Aprendizaje automático y minería de datos

El aprendizaje automático es una herramienta poderosa que puede utilizarse en el análisis metabolómico. Recientemente, los científicos han desarrollado software de predicción del tiempo de retención. Estas herramientas permiten a los investigadores aplicar inteligencia artificial a la predicción del tiempo de retención de moléculas pequeñas en mezclas complejas, como plasma humano, extractos de plantas, alimentos o cultivos microbianos. La predicción del tiempo de retención aumenta la tasa de identificación en cromatografía líquida y puede conducir a una mejor interpretación biológica de los datos metabolómicos. [ 71 ]

Aplicaciones clave

La evaluación de la toxicidad / toxicología mediante el perfil metabólico (especialmente de muestras de orina o plasma sanguíneo) detecta los cambios fisiológicos causados ​​por la exposición tóxica a una sustancia química (o mezcla de sustancias químicas). En muchos casos, los cambios observados pueden estar relacionados con síndromes específicos, por ejemplo, una lesión específica en el hígado o el riñón. Esto es de particular relevancia para las compañías farmacéuticas que desean evaluar la toxicidad de posibles fármacos candidatos: si un compuesto puede descartarse antes de llegar a los ensayos clínicos debido a su toxicidad adversa, se ahorra el enorme coste de dichos ensayos. [ 50 ]

En genómica funcional , la metabolómica puede ser una excelente herramienta para determinar el fenotipo causado por una manipulación genética, como la deleción o inserción de genes. A veces, esto puede ser un objetivo suficiente en sí mismo; por ejemplo, detectar cualquier cambio fenotípico en una planta genéticamente modificada destinada al consumo humano o animal. Más interesante aún es la posibilidad de predecir la función de genes desconocidos mediante la comparación con las perturbaciones metabólicas causadas por la deleción/inserción de genes conocidos. Es muy probable que estos avances provengan de organismos modelo como Saccharomyces cerevisiae y Arabidopsis thaliana . El laboratorio Cravatt del Instituto de Investigación Scripps ha aplicado recientemente esta tecnología a sistemas de mamíferos , identificando las N -aciltaurinas como sustratos endógenos previamente no caracterizados para la enzima hidrolasa de amida de ácidos grasos (FAAH) y los éteres de monoalquilglicerol (MAGEs) como sustratos endógenos para la hidrolasa no caracterizada KIAA1363 . [ 72 ] [ 73 ]

La metabologenómica es un enfoque novedoso para integrar datos metabolómicos y genómicos mediante la correlación de metabolitos exportados por microorganismos con genes biosintéticos predichos. [ 74 ] Este método de emparejamiento basado en bioinformática permite el descubrimiento de productos naturales a mayor escala al refinar los análisis metabolómicos no dirigidos para identificar moléculas pequeñas con biosíntesis relacionada y centrarse en aquellas que pueden no tener estructuras previamente bien conocidas.

La fluxómica es un desarrollo posterior de la metabolómica. La desventaja de la metabolómica es que solo proporciona al usuario la abundancia o concentración de metabolitos, mientras que la fluxómica determina las tasas de reacción de las reacciones metabólicas y permite rastrear los metabolitos en un sistema biológico a lo largo del tiempo.

La nutrigenómica es un término general que vincula la genómica, la transcriptómica, la proteómica y la metabolómica con la nutrición humana. En general, en un fluido corporal determinado, el metaboloma está influenciado por factores endógenos como la edad, el sexo, la composición corporal y la genética, así como por patologías subyacentes. La microflora del intestino grueso también es un factor de confusión potencial muy significativo en los perfiles metabólicos y podría clasificarse como un factor endógeno o exógeno. Los principales factores exógenos son la dieta y los fármacos. La dieta se puede dividir en nutrientes y no nutrientes. La metabolómica es un medio para determinar un punto final biológico, o huella metabólica, que refleja el equilibrio de todas estas fuerzas en el metabolismo de un individuo. [ 75 ] [ 76 ] Gracias a las recientes reducciones de costos, la metabolómica ahora es accesible para animales de compañía, como las perras preñadas. [ 77 ] [ 78 ]

La volatolomica es un desarrollo de la metabolómica que estudia los compuestos orgánicos volátiles (COV) emitidos por los sistemas biológicos .

La metabolómica vegetal está diseñada para estudiar los cambios generales en los metabolitos de muestras vegetales y luego realizar una minería de datos profunda y un análisis quimiométrico. Los metabolitos especializados se consideran componentes de los sistemas de defensa de las plantas, biosintetizados en respuesta a estrés biótico y abiótico. [ 79 ] Recientemente, se han utilizado enfoques metabolómicos para evaluar la varianza natural en el contenido de metabolitos entre plantas individuales, un enfoque con gran potencial para mejorar la calidad compositiva de los cultivos. [ 80 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Ellis DI, Dunn WB, Griffin JL, Allwood JW, Goodacre R (septiembre de 2007). "Huella metabólica como herramienta de diagnóstico". Farmacogenómica . 8 (9): 1243– 1266. doi : 10.2217/14622416.8.9.1243 . PMID 17924839 . 
  • Ellis DI, Goodacre R (agosto de 2006). "Huella metabólica en el diagnóstico de enfermedades: aplicaciones biomédicas de la espectroscopia infrarroja y Raman". The Analyst . 131 (8): 875– 885. Bibcode : 2006Ana...131..875E . doi : 10.1039/b602376m . PMID 17028718 . 
  • Fan TW, Lorkiewicz PK, Sellers K, Moseley HN, Higashi RM, Lane AN (marzo de 2012). "Metabolómica resuelta con isótopos estables y aplicaciones para el desarrollo de fármacos" . Pharmacology & Therapeutics . 133 (3): 366– 391. doi : 10.1016/j.pharmthera.2011.12.007 . PMC 3471671. PMID 22212615 .  
  • Haug K, Salek RM, Conesa P, Hastings J, de Matos P, Rijnbeek M, et  al. (enero de 2013). "MetaboLights: un repositorio de acceso abierto de propósito general para estudios de metabolómica y metadatos asociados" . Nucleic Acids Research . 41 (número especial de bases de datos): D781– D786. doi : 10.1093 / nar/gks1004 . PMC 3531110. PMID 23109552 .  
  • Tomita M, Nishioka T (2005). Metabolómica: La frontera de la biología de sistemas . Springer. ISBN 4-431-25121-9.
  • Weckwerth W (2006). Metabolómica: Métodos y protocolos (Métodos en biología molecular) . Humana Press. ISBN 1-588-29561-3OCLC 493824826​​ 
  • Base de datos del metaboloma humano (HMDB)
  • METLIN
  • XCMS
  • Estadísticas LCM
  • Metabolights
  • Consorcio de Metabolómica del Fondo Común de los NIH
  • Plataforma de trabajo de metabolómica
  • Base de datos del metaboloma de Golm
  • Metabolón
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