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Articulo de referencia

Metoclocinnamox

El metoclocinnamox ( MCCAM ; nombre en clave de desarrollo NIH-10420 ) es un agonista parcial pseudoirreversible selectivo del receptor μ-opioide (MOR). [ 1 ] Muestra una mezcla...

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El metoclocinnamox ( MCCAM ; nombre en clave de desarrollo NIH-10420 ) es un agonista parcial pseudoirreversible selectivo del receptor μ-opioide (MOR). [ 1 ] Muestra una mezcla de efectos agonistas y antagonistas opioides . [ 1 ] El fármaco tiene efectos de larga duración y es insuperable por otros ligandos del MOR . [ 1 ]

MCCAM se derivó de clocinnamox (CCAM), se describió por primera vez en 1995 y despertó interés en el posible tratamiento de la dependencia de opioides . [ 1 ] Sin embargo, no se desarrolló más y nunca se comercializó. [ 2 ] [ 3 ] Un análogo cercano de MCCAM, metocinnamox (MCAM), que a diferencia de MCCAM actúa como un antagonista pseudoirreversible de MOR , se describió por primera vez en 2000 [ 4 ] [ 5 ] y se encuentra en desarrollo para el tratamiento del trastorno por consumo de opioides y la sobredosis de opioides desde 2023. [ 4 ] [ 6 ] [ 7 ]

Farmacología

Farmacodinámica

MCCAM actúa como un agonista parcial pseudoirreversible selectivo del receptor μ-opioide (MOR). [ 1 ] Muestra efectos tanto agonistas como antagonistas de opioides en animales. [ 1 ] Más específicamente, tiene efectos analgésicos , efectos reforzadores mixtos , parece carecer de depresión respiratoria significativa , alivia los síntomas de abstinencia de opioides y proporciona un bloqueo y protección duraderos contra los efectos de los agonistas completos del MOR (incluidos sus efectos reforzadores, así como sus efectos tóxicos y letales , por ejemplo, en caso de sobredosis ). [ 1 ] Debido a su naturaleza pseudoirreversible, MCCAM es insuperable por los ligandos reversibles convencionales del MOR , por ejemplo, morfina , alfentanilo y naltrexona . [ 1 ] MCCAM es similar a la buprenorfina en muchos aspectos, pero difiere de ella en su pseudoirreversibilidad. [ 1 ]

Farmacocinética

Se sabe que la MCCAM se convierte parcialmente en clocinnamox (CCAM), un antagonista pseudoirreversible del receptor MOR . [ 1 ] En monos, con la administración oral de MCCAM, entre el 70 y el 80 % del fármaco se elimina como CCAM conjugado , mientras que con la inyección subcutánea , hasta el 70 % del fármaco se excreta sin cambios. [ 1 ] Por lo tanto, el metabolismo de la MCCAM, y por extensión sus efectos, difieren según la vía de administración . [ 1 ] El metabolismo de la MCCAM también muestra diferencias entre especies, entre roedores y monos. [ 1 ]

Química

MCCAM, también conocido como O -metilclocinnamox, está estructuralmente relacionado con los antagonistas irreversibles del receptor MOR clocinnamox (CCAM) y metocinnamox (MCAM). [ 1 ] [ 4 ] [ 5 ] CCAM y sus análogos se derivaron mediante la modificación estructural de la buprenorfina . [ 8 ]

Historia

El clocinnamox (CCAM) se describió por primera vez en la literatura científica en 1992. [ 9 ] El MCCAM se describió por primera vez en 1995. [ 1 ] Fue desarrollado por investigadores del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de los Estados Unidos . [ 1 ] El fármaco era de interés para el posible tratamiento de la dependencia de opioides . [ 1 ] Sin embargo, nunca se comercializó. [ 2 ] [ 3 ] El metocinnamox (MCAM), un análogo cercano del MCCAM, se describió por primera vez en 2000. [ 4 ] [ 5 ] El MCAM estaba en desarrollo para el tratamiento de la dependencia de opioides y la sobredosis de opioides en 2020. [ 10 ] [ 4 ] [ 6 ] [ 7 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Woods JH, Lewis JW, Winger G, Butelman E, Broadbear J, Zernig G (1995). "Metoclocinnamox: un agonista parcial μ con potencial farmacoterapéutico para el abuso de heroína" . En Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (ed.). Monografía de investigación del NIDA . Publicación del DHEW. Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas. págs. 195–219 . Recuperado el 9 de agosto de 2024 . 
  2. 1 2 "Compuesto: CHEMBL386272" . EMBL-EBI . Consultado el 13 de septiembre de 2024 .
  3. 1 2 "D0F1EB (MC-CAM) - Base de datos de objetivos terapéuticos" . TTD . Consultado el 13 de septiembre de 2024 .
  4. 1 2 3 4 5 Jordan CG, Kennalley AL, Roberts AL, Nemes KM, Dolma T, Piper BJ (abril de 2022). "El potencial de la metocinnamox como tratamiento futuro para el trastorno por consumo de opioides: una revisión narrativa" . Pharmacy . 10 ( 3): 48. doi : 10.3390/pharmacy10030048 . PMC 9149874. PMID 35645327 .  
  5. 1 2 3 Broadbear JH, Sumpter TL, Burke TF, Husbands SM, Lewis JW, Woods JH, et al. (septiembre de 2000). "Methocinnamox es un antagonista potente, duradero y selectivo de la antinocicepción mediada por morfina en el ratón: comparación con clocinnamox, beta-funaltrexamina y beta-clornaltrexamina". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 294 (3): 933– 940. doi : 10.1016/S0022-3565(24)39155-4 . PMID 10945843 .  
  6. 1 2 Maguire DR, France CP (marzo de 2023). "Farmacología conductual de la metocinamox: un posible nuevo tratamiento para la sobredosis de opioides y el trastorno por consumo de opioides" . Journal of the Experimental Analysis of Behavior . 119 (2): 392– 406. doi : 10.1002/jeab.831 . PMC 10281830. PMID 36759567 .  
  7. 1 2 Alvarez-Hernandez J (7 de marzo de 2023). "El profesor France de UT Health San Antonio lidera una nueva investigación para el descubrimiento de fármacos" . UT Health San Antonio . Consultado el 9 de agosto de 2024. Charles P. France, PhD, titular de la Cátedra Distinguida Robert A. Welch de Química, profesor de farmacología y profesor de psiquiatría en la Facultad de Medicina Joe R. y Teresa Lozano Long del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio (UT Health San Antonio), recibió recientemente una subvención de 4,12 millones de dólares de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de EE. UU. para investigar el desarrollo de fármacos innovadores, específicamente el compuesto metocinnamox (MCAM), para ayudar a combatir la epidemia de opioides. [...] Este mecanismo de financiación de los NIH, concretamente UG3/UH3, tiene un objetivo preciso: llevar el descubrimiento al ámbito clínico. "Queremos que esto llegue a la clínica", dijo France. [...] "En las mejores condiciones, esperamos que este compuesto entre en un ensayo clínico de fase uno en algún momento de 2024".
  8. ↑ Gerak LR, Maguire DR, France CP (2019). «Farmacología conductual de fármacos que actúan en los receptores opioides mu». Trastornos por consumo de sustancias . Manual de farmacología experimental. Vol. 258. Cham: Springer International Publishing. pp. 127–145 . doi : 10.1007/164_2019_265 . ISBN   978-3-030-33678-3PMID 31451969. Dadas las ventajas de la buprenorfina como tratamiento para el trastorno por consumo de opioides, se sintetizaron compuestos adicionales relacionados con la buprenorfina en un intento de reducir sus efectos adversos (Broadbear et al. 2000). Estos esfuerzos dieron como resultado el descubrimiento del antagonista del receptor opioide mu, metocinamox (MCAM). Al igual que la buprenorfina, el MCAM se une de forma pseudoirreversible a los receptores opioides mu; sin embargo, no parece producir efectos agonistas en los receptores opioides mu bajo ninguna condición. En cambio, el MCAM produce un antagonismo de larga duración en los receptores opioides mu, como lo demuestra la atenuación de los efectos antinociceptivos de la morfina en roedores, con la curva dosis-respuesta de la morfina desplazada hasta cien veces hacia la derecha (Peckham et al. 2005) y efectos antagonistas evidentes durante al menos 2 días después de la administración (Broadbear et al. 2000). 
  9. ↑ Comer SD, Burke TF, Lewis JW, Woods JH (septiembre de 1992). "Clocinnamox: un nuevo antagonista opioide irreversible y de acción sistémica". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 262 (3): 1051– 1056. doi : 10.1016/S0022-3565(25)10898-7 . PMID 1326622 . 
  10. ↑ Moss L (4 de marzo de 2020). "¿Nuevo fármaco bloquea los efectos fatales de los opioides?" . wndu.com . Consultado el 9 de agosto de 2024. Los investigadores dicen que esperan tener [methocinnamox] en ensayos clínicos en humanos dentro de los próximos 18 a 24 meses.