Metocinamox

El metocinnamox es un antagonista del receptor opioide que actúa sobre el receptor μ-opioide . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 9 ]} Al actuar como antagonista, se une al receptor pero no lo activa, bloqueando así la acción de agonistas como la heroína y el fentanilo . ^{[ 1 ] [ 2 ]} Es un antagonista no competitivo pseudoirreversible del receptor μ-opioide y un antagonista competitivo de los receptores κ- y δ-opioides . ^{[ 1 ] [ 2 ]}

El metocinnamox tiene valores de afinidad por los receptores opioides de 0,6  nM para el receptor μ-opioide, 2,2  nM para el receptor δ-opioide y 4,9  nM para el receptor κ-opioide. ^{[ 2 ]} Por lo tanto, tiene una afinidad preferencial aproximadamente 3,7 veces mayor por el receptor μ-opioide que por el receptor δ-opioide y una afinidad aproximadamente 8,2 veces mayor por el receptor μ-opioide que por el receptor κ-opioide. ^{[ 2 ]}

El antagonismo del receptor μ-opioide por metocinamox no es irreversible ya que el fármaco no forma un enlace covalente con el receptor. ^{[ 2 ]} Esto contrasta con los agentes alquilantes prototípicos del receptor μ-opioide como la β-funaltrexamina y la β-clornaltrexamina . ^{[ 2 ] [ 4 ]} Sin embargo, a pesar de su falta de unión covalente al receptor μ-opioide, el metocinamox parece no disociarse del receptor μ-opioide o se disocia de él extremadamente lentamente. ^{[ 2 ]} Por lo tanto, el metocinamox se ha descrito como un antagonista pseudo-irreversible del receptor μ-opioide o como un antagonista "funcionalmente irreversible". ^{[ 2 ]} El mecanismo subyacente al antagonismo pseudo-irreversible del metocinamox no se ha dilucidado completamente. ^{[ 1 ]} Además, a diferencia de los antagonistas irreversibles del receptor μ-opioide como la β-funaltrexamina y la β-clornaltrexamina, el metocinnamox carece de agonismo del receptor κ-opioide y es más selectivo para el receptor μ-opioide en sus acciones. ^{[ 4 ]}

Se ha descubierto que el metocinnamox se une a dos sitios distintos en el receptor μ-opioide. ^{[ 1 ]} Se une al sitio ortostérico como un antagonista pseudoirreversible y no competitivo, bloqueando así directamente la unión de los opioides. ^{[ 1 ]} Además, se ha descubierto que el metocinnamox se une y actúa como antagonista de un sitio alostérico desconocido en el receptor μ-opioide con menor afinidad, el cual modula la afinidad y/o la actividad intrínseca de los agonistas ortostéricos del receptor μ-opioide. ^{[ 1 ]}

El antagonismo del receptor μ-opioide por parte del metocinnamox no es competitivo e insuperable por agonistas del receptor μ-opioide como la morfina y el fentanilo. ^{[ 2 ] [ 1 ]} Se ha observado que bloquea completamente los efectos de la morfina a dosis de hasta 1000  mg/kg en animales, desplazando la curva dosis-respuesta de la morfina hasta 100 veces hacia la derecha. ^{[ 2 ] [ 8 ]} Dosis de morfina de 1000  mg/kg suelen ser fatales. ^{[ 2 ]} La insuperabilidad del antagonismo del receptor μ-opioide por parte del metocinnamox contrasta con la de los antagonistas competitivos del receptor μ-opioide como la naloxona y la naltrexona , que pueden superarse con dosis más altas de agonistas del receptor μ-opioide. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

A diferencia del receptor μ-opioide, el antagonismo de los receptores κ- y δ-opioides por la metocinamox es competitivo y reversible. ^{[ 1 ]} Además, la metocinamox tiene una corta duración en el organismo. ^{[ 1 ]} Las acciones de la metocinamox in vivo son selectivas para el antagonismo del receptor μ-opioide, con una falta de antagonismo significativo de los efectos de los agonistas del receptor κ-opioide como la bremazocina o de los agonistas del receptor δ-opioide como el BW373U86 . ^{[ 2 ]}

Los efectos del metocinnamox dependen de la dosis . ^{[ 2 ]} Una dosis única de 3,2  mg/kg bloqueó los efectos de la morfina durante aproximadamente 2  semanas en animales, mientras que una  dosis única de 10 mg/kg bloqueó los efectos de la morfina durante más de 2  meses. ^{[ 2 ]}

En animales, la metocinamox alcanzó concentraciones máximas entre 15 y 45  minutos después de la inyección y tuvo una semivida de eliminación de aproximadamente 70  minutos. ^{[ 1 ]} Sin embargo, a pesar de esta corta duración en el organismo, los efectos antagonistas del receptor μ-opioide de la metocinamox persisten hasta meses con una sola inyección. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Estos hallazgos sugieren que los efectos prolongados de la metocinamox no se deben a factores farmacocinéticos , sino más bien a sus propiedades farmacodinámicas y a un antagonismo pseudoirreversible. ^{[ 1 ]}

El metocinnamox es capaz de revertir los efectos depresores respiratorios del fentanilo y la heroína en animales. ^{[ 1 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} Sin embargo, a diferencia de la naloxona , otro antagonista de los opioides , su acción dura alrededor de 2  semanas si se administra por vía subcutánea y hasta 5  días si se administra por vía intravenosa . ^{[ 1 ] [ 15 ]} Esto podría convertirlo en un mejor antídoto que la naloxona en las sobredosis de opioides , porque la naloxona suele durar alrededor de 30  minutos, es necesario administrarla repetidamente y existe el peligro de renarcotización. ^{[ 1 ] [ 16 ]} Al actuar durante más tiempo, el metocinnamox previene estos peligros. ^{[ 1 ]}

A fecha de 2022, el metocinnamox aún no se ha probado en humanos. ^{[ 1 ]} Sin embargo, sí se ha probado en roedores y monos. ^{[ 2 ]} En marzo de 2020 se informó que se esperaba que los ensayos clínicos de metocinnamox comenzaran en un plazo de 18 a 24  meses. ^{[ 3 ]} En marzo de 2023, se informó que un ensayo clínico de fase 1 de metocinnamox financiado por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) posiblemente comenzaría en 2024. ^{[ 5 ]}