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Metotrexato

El metotrexato , antes conocido como ametopterina , es un agente quimioterapéutico e inmunosupresor . Se utiliza para tratar el cáncer , enfermedades autoinmunes y embarazos ect...

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El metotrexato , antes conocido como ametopterina , es un agente quimioterapéutico e inmunosupresor . Se utiliza para tratar el cáncer , enfermedades autoinmunes y embarazos ectópicos . Se emplea para tratar cánceres como el de mama , la leucemia , el cáncer de pulmón , el linfoma , la enfermedad trofoblástica gestacional y el osteosarcoma , así como enfermedades autoinmunes como la psoriasis , la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn . Puede administrarse por vía oral o mediante inyección. [ 4 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, cansancio, fiebre, mayor riesgo de infección, recuento bajo de glóbulos blancos y lesiones en la piel del interior de la boca . Otros efectos secundarios pueden incluir enfermedad hepática , enfermedad pulmonar , linfoma y erupciones cutáneas graves. Las personas en tratamiento a largo plazo deben ser controladas regularmente para detectar efectos secundarios. No es seguro durante la lactancia . En personas con problemas renales , pueden ser necesarias dosis más bajas. Actúa bloqueando el uso del ácido fólico por parte del cuerpo , por lo que tomar suplementos de ácido fólico puede reducir su eficacia. El ácido folínico (leucovorina) se utiliza para reducir los efectos secundarios del metotrexato (terapia de rescate). [ 4 ]

El metotrexato se fabricó por primera vez en 1947 y se utilizó inicialmente para tratar el cáncer, ya que era menos tóxico que los tratamientos vigentes en ese momento. [ 8 ] En 1956 proporcionó las primeras curas de un cáncer metastásico. [ 9 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 10 ] El metotrexato está disponible como medicamento genérico . [ 4 ] En 2023, fue el 130.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 4  millones de recetas. [ 11 ] [ 12 ]

Usos médicos

Quimioterapia

El metotrexato se desarrolló originalmente y se sigue utilizando en quimioterapia , ya sea solo o en combinación con otros agentes. Es eficaz para el tratamiento de varios tipos de cáncer, incluidos tumores sólidos de mama, cabeza y cuello, pulmón y vejiga, así como leucemias linfocíticas agudas , linfoma no Hodgkin, osteosarcoma, coriocarcinoma y otras neoplasias trofoblásticas . También se utiliza en el tratamiento de la fibromatosis agresiva (tumor desmoide). [ 4 ] [ 13 ] [ 14 ]

Trastornos autoinmunes

Aunque fue diseñado originalmente como fármaco de quimioterapia, en dosis más bajas el metotrexato es generalmente un medicamento seguro y bien tolerado en el tratamiento de ciertas enfermedades autoinmunes.

El metotrexato se utiliza como tratamiento modificador de la enfermedad para varias enfermedades autoinmunes en adultos, incluyendo artritis reumatoide, [ 15 ] psoriasis y artritis psoriásica , artritis reactiva , artritis enteropática , miositis , esclerosis sistémica , lupus , sarcoidosis , enfermedad de Crohn , [ 16 ] [ 17 ] y muchas formas de vasculitis . En niños, puede utilizarse para dermatomiositis juvenil , artritis idiopática juvenil , uveítis y esclerodermia localizada . [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

El metotrexato es uno de los tratamientos de primera línea para la artritis reumatoide.  Una revisión Cochrane determinó que las dosis semanales de 5 a 25 mg son beneficiosas durante un tratamiento de 12 a 52 semanas, aunque en la práctica clínica se utiliza a largo plazo. Las tasas de interrupción del tratamiento alcanzan el 16 % debido a efectos adversos. [ 21 ] [ 18 ] [ 22 ] [ 23 ]

El uso de dosis bajas de metotrexato junto con AINE como la aspirina o analgésicos como el paracetamol es relativamente seguro en personas que reciben tratamiento para la artritis reumatoide, con la monitorización adecuada. [ 24 ] El metotrexato también se usa a veces en combinación con otros FAME convencionales , como la sulfasalazina y la hidroxicloroquina . [ 25 ]

Las radiografías mostraron que la progresión de la enfermedad se ralentizó o se detuvo en muchas personas que recibieron metotrexato, y la progresión se detuvo por completo en aproximadamente el 30 % de quienes recibieron el fármaco. [ 26 ] Se ha observado que las personas con artritis reumatoide tratadas con metotrexato tienen un menor riesgo de sufrir eventos cardiovasculares como infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares . [ 27 ]

Los resultados de una revisión sistemática que explora la efectividad comparativa de los tratamientos para la artritis reumatoide temprana muestran que la eficacia del tratamiento puede mejorarse con la terapia combinada con anti-TNF u otros medicamentos biológicos , en comparación con la monoterapia con metotrexato. [ 15 ] [ 28 ]

Asimismo, un estudio de 2016 encontró que el uso de metotrexato, en combinación con agentes anti-TNF , es eficaz para el tratamiento de la colitis ulcerosa . [ 29 ]

El metotrexato también se ha utilizado para la esclerosis múltiple [ 4 ] y se utiliza ocasionalmente en el lupus eritematoso sistémico , con evidencia tentativa que respalda dicho uso. [ 30 ]

Dermatitis atópica

Junto con otros inmunosupresores, el metotrexato se utiliza para tratar la dermatitis atópica grave (eccema). [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]

Durante el embarazo

El metotrexato es un abortivo y se utiliza para tratar embarazos ectópicos , siempre que la trompa de Falopio no se haya roto. [ 4 ] [ 34 ] El metotrexato con dilatación y legrado se utiliza para tratar el embarazo molar . Raramente, se utiliza en combinación con misoprostol para abortar embarazos intrauterinos. [ 35 ]

Administración

Methotrexate can be given by mouth or by injection (intramuscular, intravenous, subcutaneous, or intrathecal).[4] Doses are usually taken weekly, not daily, to limit toxicity.[4] Routine monitoring of the complete blood count, liver function tests, and creatinine are recommended.[4] Measurements of creatinine are recommended at least every two months.[4]

Folic acid is commonly co-prescribed with methotrexate to minimise the risk of adverse effects.[20]

Adverse effects

The most common adverse effects include hepatotoxicity, stomatitis, blood abnormalities (leukopenia, anaemia and thrombocytopenia), increased risk of infection, hair loss, nausea, reduced appetite, abdominal pain, diarrhea, fatigue, fever, dizziness, drowsiness, headache, acute pneumonitis and renal impairment.[4][18][36][13] Methotrexate can also cause mucositis.[37]

Methotrexate pneumonitis is a rare complication of therapy and appears to be reducing in frequency in most recent rheumatoid arthritis treatment trials.[38] In the context of rheumatoid arthritis interstitial lung disease, methotrexate treatment may be associated with a lower incidence of ILD over time.

Methotrexate is teratogenic and it is advised to stop taking it at least four weeks before becoming pregnant and it should be avoided during pregnancy (pregnancy category X) and while breastfeeding.[39] Guidelines have been updated to state that it is safe for a male partner to take at any point while trying to conceive.[40]

Central nervous system reactions to methotrexate have been reported, especially when given via the intrathecal route (directly into the cerebrospinal fluid), which include myelopathies and leukoencephalopathies. It has a variety of cutaneous side effects, particularly when administered in high doses.[41]

Otro posible efecto adverso grave, aunque poco comprendido, del metotrexato es el daño neurológico y la pérdida de memoria. [ 42 ] La neurotoxicidad puede deberse a que el fármaco atraviesa la barrera hematoencefálica y daña las neuronas de la corteza cerebral. Las personas con cáncer que reciben este medicamento suelen denominar a estos efectos « cerebro de quimio » o «niebla mental por quimio». [ 42 ]

interacciones medicamentosas

Las penicilinas pueden disminuir la eliminación de metotrexato y aumentar el riesgo de toxicidad por metotrexato. [ 4 ] Si bien pueden usarse juntas, se recomienda una mayor monitorización. [ 4 ] Se ha descubierto que los aminoglucósidos neomicina y paromomicina reducen la absorción gastrointestinal (GI) de metotrexato. [ 43 ] El probenecid inhibe la excreción de metotrexato, lo que aumenta el riesgo de toxicidad por metotrexato. [ 43 ] Asimismo, se sabe que los retinoides y el trimetoprim interactúan con el metotrexato para producir hepatotoxicidad y hematotoxicidad aditivas, respectivamente. [ 43 ]

Otros inmunosupresores como las ciclosporinas pueden potenciar los efectos hematológicos del metotrexato, lo que podría provocar toxicidad. [ 43 ] También se ha observado que los AINE interactúan fatalmente con el metotrexato en numerosos informes de casos. [ 43 ] Asimismo, se ha documentado que el óxido nitroso potencia la toxicidad hematológica del metotrexato. [ 43 ]

Se ha descubierto que los inhibidores de la bomba de protones, como el omeprazol y el anticonvulsivo valproato, aumentan las concentraciones plasmáticas de metotrexato, al igual que los agentes nefrotóxicos como el cisplatino , el fármaco gastrointestinal colestiramina y el dantroleno . [ 43 ]

La administración conjunta de trimetoprima/sulfametoxazol y metotrexato puede causar toxicidad orgánica, hepatotoxicidad, daño renal y mucositis debido a que ambos medicamentos inhiben el ácido fólico y el TMP-SMX disminuye la excreción renal de metotrexato. Esta toxicidad puede ser rápida y potencialmente mortal, incluso con dosis tan bajas como 5-25 mg de metotrexato por semana. [ 44 ]

Interacciones de las vacunas

El metotrexato podría reducir la eficacia de las vacunas contra la COVID-19.

Tomar metotrexato puede reducir la eficacia de las vacunas contra diversas enfermedades, como la gripe y la hepatitis A. Esto se debe a que atenúa la respuesta inmunitaria del organismo a la vacuna. [ 45 ] [ 46 ]

El metotrexato también atenúa la respuesta inmunitaria a las vacunas contra la COVID-19 , lo que las hace menos efectivas. [ 47 ] [ 48 ] Suspender el metotrexato durante dos semanas después de la vacunación contra la COVID-19 puede resultar en una mejor inmunidad. No tomar el medicamento durante dos semanas podría resultar en un ligero aumento de los brotes de enfermedades inflamatorias en algunas personas. [ 45 ] [ 49 ] [ 50 ]

Mecanismo de acción

El metotrexato es un antimetabolito del tipo antifolato . Se cree que afecta al cáncer y a la artritis reumatoide mediante dos vías diferentes. En el caso del cáncer, el metotrexato inhibe de forma competitiva la dihidrofolato reductasa (DHFR), una enzima que participa en la síntesis de tetrahidrofolato . [ 51 ] [ 52 ] La afinidad del metotrexato por la DHFR es aproximadamente 1000 veces mayor que la del dihidrofolato. La DHFR cataliza la conversión del dihidrofolato en tetrahidrofolato activo . [ 51 ] El tetrahidrofolato es necesario para la síntesis de  novo de bases de timidina y purina , por lo que su síntesis se verá inhibida. Por consiguiente, el metotrexato inhibe la síntesis de ADN , ARN y timidilatos . [ 51 ]

Para el tratamiento de la artritis reumatoide, no se cree que la inhibición de la DHFR sea el mecanismo principal, sino que parecen estar involucrados múltiples mecanismos, incluyendo la inhibición de enzimas involucradas en el metabolismo de las purinas , lo que lleva a la acumulación de adenosina ; inhibición de la activación de las células T y supresión de la expresión de moléculas de adhesión intercelular por las células T; regulación negativa selectiva de las células B ; aumento de la sensibilidad de CD95 de las células T activadas; e inhibición de la actividad de la metiltransferasa, lo que lleva a la desactivación de la actividad enzimática relevante para la función del sistema inmunitario. [ 53 ] [ 54 ] Un mecanismo adicional es la inhibición de la unión de la interleucina 1-beta a su receptor de superficie celular. [ 55 ]

Historia

La imagen muestra un frasco abierto de metotrexato, uno de los primeros fármacos quimioterapéuticos utilizados a principios de la década de 1950.

En 1947, un equipo de investigadores liderado por Sidney Farber demostró que la aminopterina , un análogo químico del ácido fólico desarrollado por Yellapragada Subbarao de Lederle, podía inducir la remisión en niños con leucemia linfoblástica aguda . El desarrollo de análogos del ácido fólico se había impulsado por el descubrimiento de que la administración de ácido fólico empeoraba la leucemia, y que una dieta deficiente en ácido fólico podía, por el contrario, producir una mejoría; el mecanismo de acción detrás de estos efectos aún se desconocía en ese momento. [ 56 ] Otros análogos del ácido fólico estaban en desarrollo, y para 1950, el metotrexato (entonces conocido como ametopterina) se proponía como tratamiento para la leucemia. [ 57 ] Estudios en animales publicados en 1956 mostraron que el índice terapéutico del metotrexato era mejor que el de la aminopterina, y por lo tanto, el uso clínico de la aminopterina se abandonó en favor del metotrexato.

En 1951, Jane C. Wright demostró el uso de metotrexato en tumores sólidos , mostrando remisión en cáncer de mama. [ 58 ] El grupo de Wright fue el primero en demostrar el uso del fármaco en tumores sólidos, a diferencia de las leucemias, que son un cáncer de la médula ósea . Min Chiu Li y sus colaboradores demostraron luego la remisión completa en mujeres con coriocarcinoma y corioadenoma en 1956, [ 59 ] y en 1960 Wright et al. produjeron remisiones en micosis fungoide . [ 60 ] [ 61 ]

Referencias

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  • Artículo de MedlinePlus sobre la inyección de metotrexato de los NIH