Metopimazina

La metopimazina ( DCI Nombre Internacional No Propietario , USAN Nombre Adoptado en Estados Unidos , BAN Nombre Aprobado en el Reino Unido ), vendida bajo las marcas Vogalen y Vogalene , es un antiemético del grupo de las fenotiazinas que se utiliza para tratar las náuseas y los vómitos . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} Se comercializa en Europa , Canadá y Sudamérica . ^{[ 2 ] [ 5 ]} A partir de agosto de 2020, la metopimazina ha sido reutilizada y se encuentra además en desarrollo para su uso en Estados Unidos para el tratamiento de la gastroparesia . ^{[ 6 ] [ 5 ]}

La metopimazina tiene actividad antidopaminérgica , antihistamínica y anticolinérgica . ^{[ 7 ]} Sin embargo, también se ha descrito como un antagonista altamente potente y selectivo de los receptores ^de dopamina D ₂ y D _3. ^{[ 5} ] Se cree que el antagonismo del receptor D ₂ de la metopimazina subyace a sus efectos antieméticos y gastroprocinéticos . ^{[ 5 ]} Se dice que no atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, tiene selectividad periférica , a diferencia de la metoclopramida pero de forma similar a la domperidona . ^{[ 5 ]} Sin embargo, a diferencia de la domperidona, la metopimazina no muestra inhibición de hERG y, por lo tanto, se espera que tenga un perfil cardiovascular más favorable . ^{[ 5 ]} A diferencia de la metoclopramida, la metopimazina no interactúa con los receptores ^de serotonina 5-HT ₃ y 5-HT _4. ^{[ 5} ]

La metopimazina es un medicamento de venta con receta aprobado en Francia bajo la marca Vogalene® ^{[ 8 ]} que se ha utilizado para el tratamiento de las náuseas y los vómitos . ^{[ 9 ]} Vogalene® está disponible en diferentes presentaciones, incluyendo  cápsulas de 15 mg,  comprimidos bucodispersables de 7,5 mg, supositorios  de 5 mg , solución oral al 0,1% y una solución intravenosa (IV) de 10 mg/mL aprobada para la prevención de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia. ^{[ 10 ]} La metopimazina también es un medicamento de venta libre disponible en farmacias de Francia ( Vogalib® , comprimidos bucodispersables de 7,5 mg). ^{[ 11 ]} La dosis aprobada es de 30 mg al día. La mayoría de las prescripciones para adultos son para la gastroenteritis estacional o las náuseas y los vómitos agudos de diversas etiologías . La formulación IV se utiliza casi exclusivamente para tratar las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia en adultos y niños. ^{[ 12 ]}   

En general, los estudios sobre náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia sugieren que las dosis de metopimazina superiores a las aprobadas para las náuseas y vómitos comunes tienden a ser más eficaces , sin dejar de ser seguras y bien toleradas. Numerosos estudios de eficacia abiertos y aleatorizados, controlados con placebo, que incluyen la administración oral (desde 7,5  mg/día durante 4 días, hasta 45  mg/día durante ~7-30 días, hasta 120  mg/día durante 4 días) o la administración intravenosa (de 10  mg a 40  mg) de metopimazina, han concluido que la metopimazina es segura y bien tolerada, sin que se hayan notificado efectos adversos graves . ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} En un estudio abierto de determinación de dosis en pacientes sometidos a quimioterapia, se utilizó metopimazina administrada por vía oral a 20, 30, 40, 50 o 60  mg cada 4 horas (q4h) durante 48 horas para determinar su seguridad y tolerabilidad . Se determinó que la metopimazina era segura a una dosis de 30  mg administrada 6 veces al día (180 mg/día). La toxicidad  limitante de la dosis de metopimazina fue mareo moderado a grave causado por hipotensión ortostática , que se observó a partir de 40 mg cada 4 horas durante 48 horas. Otros efectos secundarios fueron pocos y de gravedad leve. Se observó un único evento adverso extrapiramidal posiblemente relacionado con el fármaco en un paciente del grupo de dosis de 60 mg cada 4 h o 360 mg diarios. ^{[ 22 ]} En una comparación aleatorizada, doble ciego de ondansetrón versus ondansetrón más metopimazina como profilaxis antiemética durante la quimioterapia basada en platino , la metopimazina se administró por vía intravenosa (infusión continua de 24 horas) a 35 mg/m² ^seguida de 30 mg por vía oral (VO) 4 veces al día (120 mg/día) durante 4 días. La metopimazina más ondansetrón fue más eficaz que el ondansetrón solo, y las reacciones adversas fueron leves y sin diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento. Sin embargo, hubo una disminución asintomática de la presión arterial en bipedestación cuando los pacientes recibieron la terapia antiemética combinada. ^{[ 19 ]}       En un estudio aleatorizado, doble ciego, que evaluó la eficacia y seguridad de la metopimazina sublingual en comparación con el ondansetrón en la emesis tardía inducida por quimioterapia , los pacientes recibieron 45  mg/día de metopimazina (7,5  mg x 2 cada 8 horas) o 16  mg/día de ondansetrón (8  mg cada 12 horas). Los resultados mostraron que la metopimazina fue comparable en eficacia al ondansetrón; sin embargo, la incidencia de trastornos gastrointestinales fue significativamente menor en el grupo de metopimazina, en particular dolor abdominal y estreñimiento . ^{[ 23 ]}

La metopimazina, un derivado de la fenotiazina , es un potente antagonista de los receptores de dopamina D2/D3 . La metopimazina también ha demostrado antagonismo sobre los receptores adrenérgicos alfa1, histamina H1 y serotonina 5HT2a. ^{[ 10 ]}

Se ha informado que el perfil farmacocinético (PK) de metopimazina es comparable entre adultos y niños. La concentración plasmática máxima (Cmax) de metopimazina se alcanza aproximadamente 60 minutos después de la administración oral, y la semivida de eliminación es de aproximadamente dos horas. ^{[ 24 ]} La metopimazina se metaboliza rápidamente a ácido metopimazínico (Tmax ~2 horas), su principal metabolito en humanos. La metopimazina se metaboliza principalmente por una amidasa hepática en humanos y, por lo tanto, presenta un bajo riesgo de interacción farmacológica . ^{[ 25 ]} La exposición se reduce en ~30% y 50% (área bajo la curva (AUC) y Cmax, respectivamente) cuando la metopimazina se administra con alimentos. ^{[ 26 ] [ 10 ]}

La biodisponibilidad de metopimazina en humanos es baja.  Se informó que una dosis de 10 mg de metopimazina tiene una biodisponibilidad absoluta inferior al 20 %. ^{[ 26 ]}

El mesilato de metopimazina (NG101), una nueva formulación de metopimazina, se encuentra en desarrollo clínico para la gastroparesia idiopática en los Estados Unidos. ^{[ 27 ]} La gastroparesia es un trastorno gastrointestinal crónico debilitante caracterizado por un retraso en el vaciamiento gástrico sin evidencia de obstrucción mecánica. Los síntomas incluyen náuseas, vómitos, saciedad temprana, plenitud posprandial, distensión abdominal y dolor en la parte superior del abdomen. ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}

Para el primer paso, la 2-metiltiofenotiazina [7643-08-5] ( 1 ) se protege mediante reacción secuencial con amiduro de sodio y anhídrido acético para dar 1-[2-(metiltio)-10H-fenotiazin-10-il]etanona [23503-69-7] ( 2 ). La oxidación con perácido procede preferentemente sobre el tioéter alquílico más rico en electrones para dar la sulfona. Tras la hidrólisis del acetato, se obtiene 2-(metilsulfonil)-10H-fenotiazina [23503-68-6] ( 3 ). La alquilación con 1-bromo-3-cloropropano ( 4 ) da 10-(3-cloropropil)-2-metilsulfonilfenotiazina [40051-30-7] ( 5 ). La alquilación con piperidina-4-carboxamida (isonipecotamida) [39546-32-2] ( 6 ) produce metopimazina ( 7 ).

• "Metopimazine" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.