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Deficiencia de mevalonato quinasa

ácido mevalónico La deficiencia de mevalonato quinasa ( MKD ) es un trastorno metabólico autosómico recesivo [ 2 ] que altera la biosíntesis de colesterol e isoprenoides . [ 3 ]...

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ácido mevalónico

La deficiencia de mevalonato quinasa ( MKD ) es un trastorno metabólico autosómico recesivo [ 2 ] que altera la biosíntesis de colesterol e isoprenoides . [ 3 ] Es un trastorno genético poco frecuente, pero se observa una alta frecuencia en las regiones del norte de Europa.

La mevalonato quinasa (MVK) es una enzima involucrada en la biosíntesis de isoprenoides y es necesaria para la conversión de mevalonato a mevalonato-5-fosfato en presencia de Mg 2+.Aguas abajo de esta enzima, el mevalonato-5-fosfato se convierte en isoprenoides no esteroideos ( geranilgeranilo , farnesilo ) o esteroideos ( colesterol ). La deficiencia de mevalonato quinasa (DMM) se debe a variantes patogénicas en el gen que codifica la mevalonato quinasa, lo que resulta en una actividad reducida o deficiente de esta enzima. Debido a esta deficiencia, el ácido mevalónico puede acumularse en el cuerpo, encontrándose altos niveles en la orina. La gravedad de la DMM depende del grado de esta deficiencia; el síndrome de hiperinmunoglobulinemia D (descrito por primera vez como HIDS en 1984) es menos grave pero más común, y la aciduria mevalónica (AMV) es una forma más grave pero menos frecuente.

Presentación

MKD es un síndrome de fiebre periódica descrito originalmente en 1984 por el internista Jos van der Meer , [ 4 ] entonces en el Centro Médico de la Universidad de Leiden . No se han descrito más de 300 casos en todo el mundo. MKD se describió originalmente como síndrome de hiperinmunoglobulina D (HIDS), pero HIDS ahora se reconoce como una manifestación leve de MKD. [ 1 ] La inmunoglobulina D (IgD) es una proteína producida por cierto tipo de glóbulos blancos. Hay cinco clases de inmunoglobulina : IgG, IgA, IgM, IgE e IgD. Cada una juega un papel importante en el sistema inmunitario. La función de la IgD aún no está clara, aunque uno de sus muchos efectos es activar el sistema inmunitario.

La MKD se caracteriza por episodios de fiebre , artralgia , lesiones cutáneas, incluyendo úlceras bucales cíclicas , y diarrea . Las características de laboratorio incluyen una respuesta de fase aguda ( PCR y VSG elevadas ) e IgD marcadamente elevada (y a menudo IgA ), aunque se han descrito casos con IgD normal. [ 5 ]

Se ha descrito principalmente en los Países Bajos y Francia , aunque el registro internacional también incluye varios casos de otros países. [ 5 ]

El diagnóstico diferencial incluye fiebre de origen desconocido , fiebre mediterránea familiar (FMF) y fiebre hiberniana familiar (o síndrome periódico asociado al receptor de TNF/TRAPS). [ 5 ]

Genética

La deficiencia de mevalonato quinasa se hereda de forma autosómica recesiva , lo que significa que un niño debe heredar una copia defectuosa del gen de ambos padres para verse afectado. [ 2 ] Es un ejemplo de mutación con pérdida de función . El gen que codifica la mevalonato quinasa consta de 10 exones en el locus 12q14 . [ 6 ] Se han caracterizado alrededor de 63 variaciones de secuencia patológicas en el gen. Las más comunes son V377I, I268T, H20P/N y P167L, presentes en el 70% de los individuos afectados. [ 6 ]

Las personas con este síndrome presentan variantes en el gen de la mevalonato quinasa , que forma parte de la vía del mevalonato , una importante vía metabólica celular . [ 7 ] [ 8 ] De hecho, se han descrito episodios febriles similares en pacientes con aciduria mevalónica, un error congénito del metabolismo que ahora se considera una forma grave de MKD. [ 5 ]

Bioquímica

El proceso de biosíntesis de isoprenoides
La biosíntesis de isoprenoides

En la MKD se observa una mayor secreción de la citocina promotora de fiebre interleucina 1 beta (IL-1β), probablemente mediada por una prenilación proteica defectuosa . La prenilación se refiere a la adición de isoprenoides hidrofóbicos a las proteínas, como el farnesil pirofosfato (FPP) o el geranilgeranil pirofosfato (GGPP). Cuando estos isoprenoides se unen a una proteína diana, afectan su localización celular y su función. En un modelo humano de MKD monocítica, se descubrió que la deficiencia de GGPP conduce a una sobreproducción de IL-1β y a una prenilación defectuosa de RhoA . Esto provoca un aumento en los niveles de Rac1 y PKB , lo que a su vez afecta a las GTPasas y a las glicoproteínas B7 . Anteriormente se había descubierto que la vía Rac1 /PI3K/PKB estaba relacionada con la patogénesis de la MKD. La inactivación de RhoA actúa como inductor de la transcripción del ARNm de IL-1β, independientemente de la actividad de NLRP3 o caspasa-1. Debido a la deficiencia de RhoA, se forman mitocondrias defectuosas (alargadas e inestables) en la célula. Normalmente, las mitocondrias defectuosas se eliminan mediante autofagia . Sin embargo, en la MKD, la eliminación de mitocondrias defectuosas del citosol se ve alterada. Como resultado, el ADN mitocondrial comienza a acumularse en el citosol, uniéndose a NLRP3 y activándolo , lo cual es responsable de la producción de IL-1β. Esta activación puede ser directa o indirecta, e incluso puede ser activada por especies reactivas de oxígeno (ROS). [ 9 ] Se sabe que los monocitos y macrófagos en individuos afectados también producen niveles más altos de factor de necrosis tumoral alfa ( TNF-α ), interleucina 6 ( IL-6 ) aparte de IL-1β [ 9 ] Durante los ataques febriles (fiebre), la proteína C reactiva ( PCR ) también aumenta. [ 6 ] La PCR es liberada por el hígado, lo que causa inflamación.

Fisiopatología

La fisiopatología de la MKD es compleja y actualmente se encuentra en activa investigación. [ 10 ] Los defectos en la prenilación de proteínas parecen impulsar el fenotipo inflamatorio al provocar la activación del inflamasoma pirina y NLRP3 mediante la pérdida de la localización de RhoA y Rac1 en la membrana. La activación del inflamasoma conlleva un aumento en el procesamiento y la liberación de citocinas de la familia de la interleucina-1 .

Diagnóstico

La deficiencia de mevalonato quinasa causa una acumulación de ácido mevalónico en la orina , como resultado de una actividad insuficiente de la enzima mevalonato quinasa [ 11 ] (ATP:mevalonato 5-fosfotransferasa; EC 2.7.1.36).

Vía del mevalonato

El trastorno fue descrito por primera vez en 1985. [ 12 ]

Clasificada como un error congénito del metabolismo , la deficiencia de mevalonato quinasa suele provocar retraso en el desarrollo , hipotonía , anemia , hepatoesplenomegalia , diversas características dismórficas , un retraso general en el crecimiento y otras características.

La deficiencia de mevalonato quinasa tiene un patrón de herencia autosómico recesivo .

Tratamiento

No existe cura para la MKD. Sin embargo, la inflamación y otros efectos pueden reducirse hasta cierto punto.

  • Los fármacos dirigidos a la IL-1 pueden utilizarse para reducir los efectos del trastorno. Anakinra es un antagonista de los receptores de IL-1. Anakinra se une al receptor de IL-1, inhibiendo la acción de la IL-1α y la IL-1β, y se ha demostrado que reduce la inflamación clínica y bioquímica en la MKD. Su uso diario puede disminuir eficazmente la frecuencia y la gravedad de los episodios inflamatorios. Entre las desventajas de este fármaco se encuentran la aparición de reacciones dolorosas en el lugar de la inyección y la aparición de episodios febriles al suspender el tratamiento (observado en un paciente de 12 años).
  • Canakinumab es un anticuerpo monoclonal de acción prolongada dirigido contra la IL-1β que ha demostrado ser eficaz para reducir tanto la frecuencia como la gravedad de la MKD leve y grave en pacientes, según informes de casos y series de casos observacionales. Reduce los efectos fisiológicos, pero los parámetros bioquímicos permanecen elevados (Galeotti et al. demostraron que es más eficaz que anakinra, considerando 6 pacientes con MKD).
  • La terapia anti-TNF podría ser efectiva en MKD, pero el efecto es mayormente parcial y se han descrito con frecuencia fracasos terapéuticos y deterioro clínico en pacientes tratados con infliximab o etanercept . [ 9 ] Se observó un efecto beneficioso del anticuerpo monoclonal humano anti-TNFα adalimumab en un pequeño número de pacientes con MKD.
  • La mayoría de los pacientes con MKD se benefician de la terapia anti-IL-1. Sin embargo, también puede ocurrir una enfermedad resistente a anti-IL-1. Por ejemplo, tocilizumab (un anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor de interleucina-6 (IL-6)). Este fármaco se utiliza cuando los pacientes no responden a Anakinra. (Shendi et al. trataron a una mujer joven en quien Anakinra fue ineficaz con tocilizumab ). Se encontró que era eficaz para reducir la inflamación bioquímica y clínica [30]. Stoffels et al. observaron una reducción de la frecuencia y gravedad de los ataques inflamatorios, aunque después de varios meses de tratamiento uno de estos dos pacientes mostró persistentemente síntomas inflamatorios leves en ausencia de marcadores inflamatorios bioquímicos.
  • El efecto beneficioso del trasplante de células madre hematopoyéticas puede utilizarse en casos de deficiencia grave de mevalonato quinasa (en una niña se observó una mejoría de la mielinización cerebral en la resonancia magnética tras un trasplante alogénico de células madre ). Sin embargo, el trasplante de hígado no influyó en los episodios febriles de esta paciente. [ 9 ]

Tratamiento para HIDS

Canakinumab ha sido aprobado para el tratamiento del HIDS y ha demostrado ser eficaz. [ 13 ] [ 14 ] Los fármacos inmunosupresores etanercept [ 15 ] y anakinra [ 16 ] también han demostrado ser eficaces. Las estatinas podrían disminuir el nivel de mevalonato y actualmente se están investigando. Un informe de caso reciente destacó los bisfosfonatos como una posible opción terapéutica. [ 17 ]

Epidemiología

A nivel mundial, menos de 1 de cada 100 000 personas tienen HIDS, y de estas, aproximadamente 200 individuos tienen MKD. [ 6 ] Esto clasifica la condición como una enfermedad genética rara .

Referencias

  1. 1 2 Herencia Mendeliana en el Hombre en Línea (OMIM): MEVALONATO QUINASA; MVK - 251170
  2. 1 2 "Deficiencia de mevalonato quinasa" .
  3. ↑ Mancini J, Philip N, Chabrol B, Divry P, Rolland MO, Pinsard N (mayo-junio de 1993). "Aciduria mevalónica en 3 hermanos: una nueva encefalopatía metabólica reconocible". Pediatr. Neurol . 9 (3): 243–6 . doi : 10.1016/0887-8994(93)90095-T . PMID 8352861 . 
  4. ^ van der Meer JW, Vossen JM, Radl J, et al. (mayo de 1984). "Hiperiinmunoglobulinemia D y fiebre periódica: un nuevo síndrome". Lanceta . 1 (8386): 1087– 90. doi : 10.1016/S0140-6736(84)92505-4 . PMID 6144826 . S2CID 43579408 .   
  5. ^ Drenth JP, van der Meer JW (diciembre de 2001 ) . "Fiebre periódica hereditaria". N. inglés. J. Med . 345 (24): 1748– 57. doi : 10.1056/NEJMra010200 . PMID 11742050 . 
  6. 1 2 3 4 "Deficiencia de mevalonato quinasa" .
  7. ↑ Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, et al. (junio de 1999). "Las mutaciones en el gen que codifica la mevalonato quinasa causan hiper-IgD y síndrome de fiebre periódica. Grupo Internacional de Estudio de Hiper-IgD". Nat . Genet . 22 (2): 178–81 . doi : 10.1038/9696 . PMID 10369262. S2CID 22522985 .   
  8. ↑ Houten SM, Kuis W, Duran M, et al. (junio de 1999). "Las mutaciones en MVK, que codifica la mevalonato quinasa, causan hiperinmunoglobulinemia D y síndrome de fiebre periódica". Nat . Genet . 22 (2): 175–7 . doi : 10.1038/969 . PMID 10369261. S2CID 19807247 .   
  9. 1 2 3 4 Mulders-Manders, CM; Simon, A (2015). "Síndrome de hiper-IgD/deficiencia de mevalonato quinasa: ¿qué hay de nuevo?" . Semin Immunopathol . 37 (4): 371– 6. doi : 10.1007/s00281-015-0492-6 . PMC 4491100 . PMID 25990874 .  
  10. ↑ Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ (agosto de 2016). "Activación del inflamasoma de pirina y señalización de RhoA en las enfermedades autoinflamatorias FMF e HIDS" . Nat Immunol . 17 (8): 914–21 . doi : 10.1038/ni.3457 . PMC 4955684. PMID 27270401 .  
  11. ↑ Bretón Martínez JR, Cánovas Martínez A, Casaña Pérez S, Escribá Alepuz J, Giménez Vázquez F (octubre de 2007). "Aciduria mevalónica: reporte de dos casos". J. Heredar. Metab. Dis . 30 (5): 829. doi : 10.1007/s10545-007-0618-7 . PMID 17578678 . S2CID 38318961 .  
  12. ^ Berger R, Smit GP, Schierbeek H, Bijsterveld K, le Coultre R (octubre de 1985). "Aciduria mevalónica: ¿un error innato en la biosíntesis del colesterol?". Clínico. Chim. Acta . 152 ( 1– 2): 219– 222. doi : 10.1016/0009-8981(85)90195-0 . PMID 4053401 . 
  13. ↑ Aróstegui, JI; Anton, J.; Calvo, I.; Robles, A.; Speziale, A.; Joubert, Y.; Junge, G.; Yagüe, J. (2015-01-01). "Eficacia y seguridad a largo plazo de Canakinumab en el síndrome hiper-IgD activo (HIDS): resultados de un estudio abierto" . Reumatología Pediátrica . 13 (1): O58. doi : 10.1186/1546-0096-13-S1-O58 . ISSN 1546-0096 . PMC 4596954 .  
  14. ↑ Kozlova, A.; Mamzerova, E.; Maschan, A.; Shcherbina, A. (2014-06-01). "AB0918 Eficacia y seguridad del tratamiento de niños con TRAPS y HID con bloqueador de IL1 (CANAKINUMAB)" . Annals of the Rheumatic Diseases . 73 (Supl. 2): 1103–4 . doi : 10.1136/annrheumdis-2014-eular.3697 . ISSN 0003-4967 . S2CID 75513414 .  
  15. ↑ Takada, Kazuki; Aksentijevich, Ivona; Mahadevan, Vijayabhanu; Dean, Jane A.; Kelley, Richard I.; Kastner, Daniel L. (2003-09-01). "Experiencia preliminar favorable con etanercept en dos pacientes con síndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre periódica". Arthritis and Rheumatism . 48 (9): 2645– 51. doi : 10.1002/art.11218 . ISSN 0004-3591 . PMID 13130485 .  
  16. ↑ Rigante D, Ansuini V, Bertoni B, et al. (noviembre de 2006). "Tratamiento con anakinra en el síndrome de hiperinmunoglobulinemia D/fiebre periódica". Rheumatol . Int . 27 (1): 97– 100. doi : 10.1007/s00296-006-0164-x . PMID 16871408. S2CID 20846202 .   
  17. ^ Cantarini, L; Vitale, A; Magnotti, F; Lucherini, OM; Caso, F; Frediani, B; Galeazzi, M; Rigante, D (2013). "Alendronato oral semanal en deficiencia de mevalonato quinasa" . Revista Orphanet de Enfermedades Raras . 8 (1): 196. doi : 10.1186/1750-1172-8-196 . PMC 3880037 . PMID 24360083 .