Mipomersen

Mipomersén ( DCI ; nombre comercial Kynamro ) es un fármaco retirado del mercado que se utilizaba para tratar la hipercolesterolemia familiar homocigótica y se administraba mediante inyección subcutánea . Este fármaco conlleva un grave riesgo de daño hepático y solo se prescribía en el contexto de un plan de gestión de riesgos.

Kynamro se utilizaba para tratar la hipercolesterolemia familiar homocigótica y se administraba mediante inyección. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

No se prescribía libremente; todas las personas a las que se les administraba mipomersén se inscribían en un programa de Estrategias de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS, por sus siglas en inglés) aprobado por la FDA. ^{[ 1 ]}

Mipomersén pertenece a la categoría B de riesgo en el embarazo; las mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas solo deben usar este medicamento si es necesario. Se desconoce si se secreta en la leche materna humana, pero se ha detectado su secreción en la leche materna de ratas. ^{[ 1 ]}

El fármaco está contraindicado en personas con insuficiencia hepática moderada a grave, enfermedades hepáticas activas y niveles elevados inexplicables de enzimas transaminasas hepáticas. ^{[ 1 ] [ 3 ]}

El medicamento tenía una advertencia de recuadro negro sobre el riesgo de daño hepático ; específicamente, puede causar elevaciones en los niveles de transaminasas y causar enfermedad del hígado graso . ^{[ 1 ]}

En los ensayos clínicos, el 18 % de los sujetos que tomaban mipomersén dejaron de usar el medicamento debido a efectos adversos; los efectos adversos más comunes que llevaron a la interrupción fueron reacciones en el lugar de la inyección, aumento de las transaminasas, síntomas parecidos a la gripe (fiebre, escalofríos, dolor abdominal, náuseas, vómitos) y pruebas hepáticas anormales. ^{[ 1 ]}

Otros efectos adversos incluyen: problemas cardíacos como angina y palpitaciones, edema , dolor en piernas o brazos, dolor de cabeza, insomnio e hipertensión. ^{[ 1 ]}

Otros fármacos conocidos por causar problemas hepáticos podrían aumentar el riesgo de daño hepático asociado al mipomersén. No se han descrito interacciones farmacocinéticas . ^{[ 3 ]}

Mipomersen se une al ARN mensajero que codifica la apolipoproteína B-100 (ApoB-100), una proteína que es el componente principal de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Como consecuencia, el ARN es degradado por la enzima ribonucleasa H y la ApoB-100 no se traduce . ^{[ 3 ]}

Tras la inyección subcutánea, el mipomersén alcanza sus niveles sanguíneos máximos entre 3 y 4 horas después. Se acumula en el hígado , lo cual resulta conveniente dado que la apolipoproteína B actúa predominantemente allí. La unión a proteínas es superior al 90 %. La molécula se degrada lentamente por acción de endonucleasas y posteriormente por exonucleasas . Tras 24 horas, se detecta menos del 4 % de los productos de degradación en la orina, y su semivida total es de 1 a 2 meses. ^{[ 3 ]}

El compuesto es un oligonucleótido antisentido de "segunda generación" ; los nucleótidos están unidos mediante enlaces fosforotioato en lugar de los enlaces fosfodiéster del ARN y el ADN , y las partes de azúcar son desoxirribosa en la parte central de la molécula y ribosa modificada con 2'- O -metoxietilo en los dos extremos, lo que convierte al mipomersén en un gapmer . Estas modificaciones hacen que el fármaco sea resistente a la degradación por nucleasas , lo que permite su administración semanal.

La secuencia completa se muestra a continuación: ^{[ 5 ] [ 1 ] : 10}

5’—G*—mC*—mC*—mU*—mC*—dA—dG—dT—dmC—dT—dG—dmC—dT—dT—dmC—G*—mC*—A*—mC*—mC*—3’

*= 2'- O -(2-metoxietil)

m= 5-metil

d= 2'-desoxi

El fármaco fue descubierto y desarrollado hasta la Fase 2 por Ionis Pharmaceuticals (entonces llamada Isis Pharmaceuticals) y posteriormente licenciado a Genzyme Corporation en 2008 mediante una subasta. Ionis recibió un pago inicial de 325 millones de dólares, con pagos adicionales de 825 millones de dólares si se cumplían ciertos hitos. ^{[ 6 ]}

La Agencia Europea de Medicamentos rechazó el mipomersén en 2012 ^{[ 7 ]} y nuevamente en 2013 debido a la preocupación por los efectos adversos hepáticos y cardiovasculares. ^{[ 8 ]}

En enero de 2013, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó mipomersén para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica . ^{[ 9 ] [ 10 ]}

En 2016, Ionis recuperó los derechos del medicamento y lo vendió a Kastle Pharmaceuticals. ^{[ 11 ]} En 2019, la FDA retiró la aprobación del medicamento. ^{[ 12 ] [ 13 ]}