Mitraginina

A partir de abril de 2019La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) había declarado que no existían usos clínicos aprobados para el kratom y que no había evidencia de que el kratom fuera seguro o eficaz para tratar ninguna afección. ^{[ 6 ]} Esto reiteró la conclusión de un informe anterior del Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías (OEDT): A partir de 2023La mitraginina no había sido aprobada para ningún uso médico. ^{[ 7 ] [ 8 ]} A partir de 2018La FDA había señalado, en particular, que no se habían realizado ensayos clínicos para estudiar la seguridad y la eficacia del kratom en el tratamiento de la adicción a los opioides. ^{[ 9 ]}

Se cree que la mitraginina y su metabolito 7-hidroximitraginina (7-OH) son la base de los efectos del kratom. ^{[ 5 ] [ 4 ]} El consumo de hojas secas de kratom produce diferentes respuestas dependiendo de la dosis consumida. ^{[ 5 ] [ 4 ] [ 10 ]} En dosis bajas, se informa que el kratom induce un leve efecto estimulante, mientras que en dosis más altas se informa que produce sedación y analgesia típicas de los opioides. ^{[ 5 ] [ 10 ] [ 4 ]} Se ha descubierto que la concentración de mitraginina y otros alcaloides en el kratom varía entre "cepas" particulares de la planta, lo que indica también efectos "específicos de la cepa" por el consumo. ^{[ 5 ]} Los efectos de las preparaciones que contienen mitraginina de M.  speciosa incluyen propiedades analgésicas , antiinflamatorias , antidepresivas y relajantes musculares ; los efectos adversos incluyen un impacto negativo en la cognición; En estudios con animales se ha encontrado el potencial de mal uso, incluso mediante el uso de la prueba de preferencia de lugar condicionada (CPP), que indicó un efecto de recompensa distinto para el 7-OH. ^{[ 13 ]}

En un estudio, los síntomas de abstinencia duraron menos de tres días para la mayoría de los sujetos. ^{[ 18 ]} En un estudio con animales, se observaron síntomas de abstinencia de mitraginina después de 14 días de inyecciones intraperitoneales de mitraginina en ratones, que incluyeron manifestaciones de ansiedad, castañeteo de dientes y piloerección , todos los cuales son signos característicos de la abstinencia de opioides en ratones y son comparables en carácter a los síntomas de abstinencia de morfina . ^{[ 18 ]}

La solubilidad de la mitraginina del kratom en agua de pH neutro y alcalina es muy baja (0,0187  mg/ml a pH 9). ^{[ 19 ]} La solubilidad de la mitraginina en agua ácida es mayor (3,5  mg/ml a pH 4), sin embargo, este alcaloide puede volverse inestable, por lo que ciertos productos, como las bebidas de bajo pH, tienen una vida útil muy corta. ^{[ 19 ]} Muchos vendedores ofrecen productos de kratom concentrados con afirmaciones de una mayor solubilidad de la mitraginina, sin embargo, esos productos a menudo están formulados con solventes como el propilenglicol, que pueden hacer que los productos sean desagradables.

La mitraginina actúa sobre una variedad de receptores en el sistema nervioso central (SNC), en particular los receptores opioides μ , δ y κ . ^{[ 21 ]} La naturaleza de la interacción de la mitraginina con los receptores opioides aún no se ha clasificado completamente, con algunos informes que sugieren una actividad agonista parcial en el receptor opioide μ ^{[ 10 ] [ 21 ]} y otros que sugieren una actividad agonista completa . ^{[ 5 ]} Además, se sabe que la mitraginina también interactúa con los receptores opioides δ y κ, pero estas interacciones siguen siendo ambiguas, con algunos informes que indican que la mitraginina es un antagonista competitivo de los receptores opioides delta y κ ^{[ 21 ]} y otros como un agonista completo de estos receptores. ^{[ 5 ]} En cualquier caso, se informa que la mitraginina tiene menor afinidad por los receptores delta y κ-opioides en comparación con los receptores μ-opioides. ^{[ 4 ]} También se sabe que la mitraginina interactúa con los receptores de dopamina D ₂ , adenosina , serotonina y adrenérgicos alfa-2 , aunque la importancia de estas interacciones no se comprende completamente. ^{[ 21 ] [ 5 ]} Además, varios informes de farmacología de la mitraginina indican una posible actividad de agonismo sesgado que favorece las vías de señalización de la proteína G independientemente del reclutamiento de β-arrestina , ^{[ 21 ] [ 11 ] [ 10 ]} que originalmente se pensó que era un componente principal en la reducción de la depresión respiratoria inducida por opioides . ^{[ 21 ]} Sin embargo, evidencia reciente sugiere que la baja eficacia intrínseca en el receptor μ-opioide es responsable del perfil de efectos secundarios mejorado de la mitraginina, en lugar del sesgo de la proteína G. ^{[ 22 ]}

El análisis farmacocinético se ha realizado principalmente en roedores vivos, así como en microsomas de roedores y humanos . ^{[ 21 ]} Debido a la heterogeneidad del análisis y la escasez de experimentos en humanos realizados hasta el momento, el perfil farmacocinético de la mitraginina no está completo. ^{[ 21 ]} Sin embargo, los estudios farmacocinéticos iniciales en humanos han proporcionado información preliminar. ^{[ 10 ] [ 21 ]} En un estudio de 10 voluntarios sanos que tomaron mitraginina administrada por vía oral a partir de preparaciones de hojas enteras, la mitraginina pareció tener una vida media mucho más larga que los agonistas opioides típicos ⁽ 7-39 horas) y alcanzó la concentración plasmática máxima ( Tmax ) dentro de 1 hora de la administración. ^[ ₅ ^] Sin embargo, otro estudio que involucró una preparación de té de Kratom informó una vida media mucho más corta de 3 horas. ^{[ 21 ]} Se estima que la mitraginina tiene una biodisponibilidad del 21%. ^{[ 21 ]}

Metabolismo

La mitraginina se metaboliza principalmente en el hígado, produciendo muchos metabolitos tanto en la fase I como en la fase II. ^{[ 10 ]}

Fase I

Durante el metabolismo de fase I, la mitraginina sufre hidrólisis del grupo metil éster en C16, así como o-desmetilación de ambos grupos metoxi en las posiciones 9 y 17. ^{[ 23 ] [ 4 ]} Tras este paso, las reacciones de oxidación y reducción convierten los intermediarios aldehído en alcoholes y ácidos carboxílicos . ^{[ 4 ]} Se sabe que las enzimas metabólicas P450 facilitan el metabolismo de fase I de la mitraginina, que, según se informa, tiene un efecto inhibidor sobre múltiples enzimas P450, lo que plantea la posibilidad de interacciones farmacológicas adversas. ^{[ 24 ] [ 4 ] [ 21 ]}

Fase II

Durante el metabolismo de fase II , los metabolitos de fase I sufren glucuronidación y sulfatación para formar múltiples conjugados de glucurónido y sulfato, que luego se excretan a través de la orina. ^{[ 21 ] [ 4 ]}

En Estados Unidos , el kratom y sus ingredientes activos no están incluidos en las directrices de la DEA . A pesar del estatus legal actual de la planta y sus componentes, la legalidad del kratom ha sido turbulenta en los últimos años. En agosto de 2016, la DEA emitió un informe de intención que indicaba que la mitraginina y la 7-hidroximitraginina serían incluidas en la lista de emergencia y colocadas en la Lista I hasta nuevo aviso, lo que convertiría al kratom en estrictamente ilegal y, por lo tanto, obstaculizaría la investigación sobre sus componentes activos. ^{[ 25 ] [ 11 ]} Tras este informe, la DEA se enfrentó a una importante oposición pública y administrativa en forma de una petición a la Casa Blanca firmada por 140 000 ciudadanos y una carta al administrador de la DEA respaldada por 51 miembros de la Cámara de Representantes que se oponían a la propuesta de inclusión en la lista. ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} Esta oposición llevó a la DEA a retirar su informe de intención en octubre de 2016, lo que permitió una investigación sin restricciones sobre los posibles beneficios y riesgos para la salud asociados con la mitraginina y otros alcaloides en la planta de kratom. ^{[ 25 ] [ 11 ] [ 28 ]} El kratom y sus componentes activos no están sujetos a control y se venden legalmente en tiendas y en línea en los Estados Unidos, excepto en un pequeño número de estados. ^{[ 29 ]} A partir de junio de 2019, la FDA continúa advirtiendo a los consumidores que no usen kratom, mientras aboga por más investigación para una mejor comprensión del perfil de seguridad del kratom. ^{[ 30 ]}

Las inconsistencias en la dosificación, la pureza y el uso concomitante de fármacos dificultan la evaluación de los efectos de la mitraginina en humanos. Por otro lado, los estudios en animales controlan dicha variabilidad, pero ofrecen información relevante para los humanos limitada. ^{[ 21 ]} Dejando a un lado las limitaciones experimentales, se ha descubierto que la mitraginina interactúa con diversos receptores, aunque la naturaleza y el alcance de estas interacciones aún no se han caracterizado completamente. ^{[ 5 ]} Además, la toxicidad de la mitraginina y los alcaloides del kratom asociados aún no se ha determinado completamente en humanos, ni tampoco el riesgo de sobredosis . ^{[ 31 ]} Se necesitan más estudios para evaluar la seguridad y la posible utilidad terapéutica. ^{[ 32 ]}

La toxicidad de la mitraginina en humanos es en gran medida desconocida, ya que los estudios en animales muestran diferencias significativas específicas de especie en la tolerancia a la mitraginina. ^{[ 5 ]} La toxicidad de la mitraginina en humanos rara vez se informa aunque se han informado ejemplos específicos de convulsiones y toxicidad hepática en consumidores de kratom. ^{[ 33 ] [ 31 ]} Debido a la inhibición de la enzima citocromo P450 , la combinación de mitraginina con otros fármacos plantea preocupación por reacciones adversas a la mitraginina. ^{[ 24 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 21 ]} Las muertes relacionadas con la mitraginina tienden a incluir su uso en combinación con opioides y algunos supresores de la tos . ^{[ 5 ]} Las pruebas toxicológicas post mortem indican un amplio rango de concentraciones sanguíneas de mitraginina que van desde 10  μg/L hasta 4800  μg/L, lo que hace que sea difícil calcular qué constituye una dosis tóxica en humanos. ^{[ 31 ]} Se sugiere que estas variaciones resultan de diferencias en los ensayos toxicológicos utilizados y en cuánto tiempo después de la muerte se realizaron los ensayos. ^{[ 31 ]}