Desmielinizaciones lesionales del sistema nervioso central

ADEM puede presentar lesiones en forma de placa que son indistinguibles de EM ^{[ 13 ]} Sin embargo, la sustancia blanca de ADEM aparece intacta en la RM de transferencia de magnetización, mientras que EM muestra problemas (véase NAWM). ^{[ 14 ]} Además, ADEM no presenta "agujeros negros" en la RM (zonas con daño axonal) y las lesiones se desarrollan estrictamente alrededor de las venas en lugar de la regla más flexible de EM ^{[ 15 ]}

Al igual que en la EM, se han descrito varios patrones dentro de la NMO, pero son heterogéneos dentro del mismo individuo, lo que refleja etapas en la evolución de la lesión: ^{[ 16 ]}

• La primera refleja el depósito de complemento en la superficie de los astrocitos, asociado con la infiltración de granulocitos y la necrosis de los astrocitos.
• desmielinización, destrucción tisular global y formación de lesiones quísticas y necróticas (lesión tipo 2).
• Degeneración walleriana en tractos relacionados con la lesión (lesión tipo 3).
• Alrededor de las lesiones activas de NMO, la AQP4 puede perderse selectivamente en ausencia de pérdida de acuaporina 1 (AQP1) u otro daño estructural (lesión tipo 4).
• Otro patrón se caracteriza por clasmatodendrosis de astrocitos, definida por hinchazón y vacuolización citoplasmática, formación de cuentas y disolución de sus prolongaciones, y alteraciones nucleares que se asemejan a la apoptosis, la cual se asoció con la internalización de AQP4 y AQP1 y apoptosis astrocítica en ausencia de activación del complemento. Estas lesiones dan lugar a una pérdida extensa de astrocitos, que puede ocurrir en parte en ausencia de cualquier otra lesión tisular, como desmielinización o degeneración axonal (lesión tipo 5).
• Finalmente, se encuentran lesiones con un grado variable de clasmatodendrosis astrocítica, que muestran desmielinización primaria en forma de placa asociada a la apoptosis de oligodendrocitos, pero con preservación de los axones (lesión tipo 6).

Las lesiones de NMO desmielinizantes activas tempranas pueden mostrar complemento dentro de los macrófagos y apoptosis de oligodendrocitos asociada con una pérdida selectiva de proteínas de mielina menores, además de las características típicas de NMO en un subconjunto de lesiones de NMO desmielinizantes activas ^{[ 17 ].}

Normalmente, las lesiones de EM son pequeñas lesiones ovoides , de menos de 2  cm de longitud, orientadas perpendicularmente al eje longitudinal de los ventrículos cerebrales ^{[ 18 ].} A menudo se disponen rodeando una vena ^{[ 19 ].}

Las lesiones activas y preactivas aparecen como áreas hiperintensas en la resonancia magnética ponderada en T2. ​​Una lesión preactiva se refiere a lesiones localizadas en la sustancia blanca de apariencia normal, sin pérdida aparente de mielina, pero que muestran un grado variable de edema, pequeños grupos de células microgliales con expresión aumentada del antígeno del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II, antígenos CD45 y CD68, y un número variable de linfocitos perivasculares alrededor de pequeños vasos sanguíneos ^{[ 20 ].}

Utilizando un sistema de resonancia magnética de alto campo, con varias variantes, varias áreas muestran lesiones, y pueden clasificarse espacialmente en áreas infratentoriales, callosas, yuxtacorticales, periventriculares y otras áreas de sustancia blanca. ^{[ 21 ]} Otros autores simplifican esto en tres regiones: intracortical, sustancia gris-blanca mixta y yuxtacortical. ^{[ 22 ]} Otros las clasifican como lesiones hipocampales, corticales y de sustancia blanca, ^{[ 23 ]} y finalmente, otros dan siete áreas: intracortical, sustancia blanca-gris mixta, yuxtacortical, sustancia gris profunda, sustancia blanca periventricular, sustancia blanca profunda y lesiones infratentoriales. ^{[ 24 ]} La distribución de las lesiones podría estar vinculada a la evolución clínica ^{[ 25 ]}

Las autopsias post mortem revelan que la desmielinización de la sustancia gris ocurre en la corteza motora , el giro cingulado , el cerebelo , el tálamo y la médula espinal . ^{[ 26 ]} Se han observado lesiones corticales especialmente en personas con EMSP, pero también aparecen en EMRR y síndrome clínicamente aislado. Son más frecuentes en hombres que en mujeres ^{[ 27 ]} y pueden explicar parcialmente los déficits cognitivos.

Se sabe que dos parámetros de las lesiones corticales, la anisotropía fraccional (FA) y la difusividad media (MD), son más elevados en pacientes que en controles. ^{[ 28 ]} Son de mayor tamaño en la EM secundaria progresiva (EMSP) que en la EM remitente-recurrente (EMRR) y la mayoría permanecen sin cambios durante cortos periodos de seguimiento. No se extienden a la sustancia blanca subcortical y nunca muestran realce con gadolinio. En un periodo de un año, las lesiones corticales (LC) pueden aumentar su número y tamaño en una proporción relevante de pacientes con EM, sin extenderse a la sustancia blanca subcortical ni mostrar características inflamatorias similares a las de las lesiones de la sustancia blanca. ^{[ 29 ]}

La primera explicación plausible de su distribución fue publicada por el Dr. Schelling. Él dijo:

Las placas cerebrales específicas de la esclerosis múltiple solo pueden ser causadas por reflujos venosos energéticos puestos en movimiento por aumentos intermitentes de la presión en las grandes venas colectoras del cuello, pero especialmente del tórax . ^{[ 30 ]}

Pero nunca se detectó ningún problema con las venas del pecho.

Esta apariencia morfológica fue denominada dedos de Dawson por Charles Lumsden , en honor al patólogo escocés James Walker Dawson , ^{[ 31 ]} quien definió por primera vez la condición en 1916.

Las lesiones desmielinizantes comienzan con la aparición de áreas denominadas NAWM (sustancia blanca de apariencia normal), que, a pesar de su nombre, presentan anomalías en varios parámetros. Estas áreas muestran transecciones axónicas y oligodendrocitos estresados ​​(las células responsables del mantenimiento de la mielina), y, de forma aleatoria, presentan cúmulos de microglía activada, denominados lesiones preactivas. Estas prelesiones suelen resolverse espontáneamente, aunque en ocasiones se extienden hacia una vena capilar.

A continuación, se produce la ruptura de la barrera hematoencefálica (BHE). La BHE es una barrera vascular hermética entre la sangre y el cerebro que debería impedir el paso de anticuerpos, pero en pacientes con esclerosis múltiple no funciona correctamente. Por razones desconocidas, aparecen áreas especiales en el cerebro y la médula espinal, seguidas de fugas en la barrera hematoencefálica por donde se infiltran las células inmunitarias. Esto provoca la entrada de macrófagos en el sistema nervioso central, desencadenando el inicio de un ataque inmunomediado contra la mielina. El gadolinio no puede atravesar una BHE normal y, por lo tanto, se utiliza la resonancia magnética con contraste de gadolinio para visualizar las rupturas de la BHE.

Tras la ruptura de la barrera hematoencefálica, se produce un ataque inmunomediado contra la mielina. Los linfocitos T, un tipo de linfocito, desempeñan un papel importante en las defensas del organismo. Los linfocitos T reconocen la mielina como extraña y la atacan, lo que explica por qué también se les denomina linfocitos autorreactivos. El resultado es la desmielinización, una mayor inflamación y la sección axonal.

El ataque a la mielina inicia procesos inflamatorios que activan otras células inmunitarias y la liberación de factores solubles como citocinas y anticuerpos. La posterior ruptura de la barrera hematoencefálica provoca, a su vez, otros efectos dañinos como inflamación, activación de macrófagos y una mayor activación de citocinas y otras proteínas destructivas.

Los astrocitos pueden reparar parcialmente la lesión, dejando una cicatriz. Estas cicatrices (escleróticas) son las placas o lesiones características de la esclerosis múltiple. En las primeras fases de la enfermedad, se produce un proceso de reparación llamado remielinización, pero los oligodendrocitos no logran reconstruir completamente la vaina de mielina de la célula. Los ataques repetidos provocan remielinizaciones cada vez menos efectivas, hasta que se forma una placa cicatricial alrededor de los axones dañados.

Según la opinión de la mayoría de los investigadores, un subconjunto especial de linfocitos , llamados células T colaboradoras , específicamente Th1 y Th17, ^{[ 40 ]} desempeña un papel clave en el desarrollo de la lesión. En circunstancias normales, estos linfocitos pueden distinguir entre lo propio y lo ajeno. Sin embargo, en una persona con EM, estas células reconocen partes sanas del sistema nervioso central como extrañas y las atacan como si fueran un virus invasor, desencadenando procesos inflamatorios y estimulando otras células inmunitarias y factores solubles como citocinas y anticuerpos . Muchas de las células T que reconocen la mielina pertenecen a un subconjunto diferenciado terminalmente llamado células T de memoria efectoras independientes de la coestimulación. ^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]} Recientemente, otro tipo de células inmunitarias, las células B , también se han visto implicadas en la patogénesis de la EM ^{[ 52 ]} y en la degeneración de los axones. ^{[ 53 ]}

Los axones también pueden resultar dañados por los ataques. ^{[ 54 ]} A menudo, el cerebro es capaz de compensar parte de este daño gracias a una capacidad denominada neuroplasticidad . Los síntomas de la EM se desarrollan como resultado acumulativo de múltiples lesiones en el cerebro y la médula espinal . Por ello, los síntomas pueden variar considerablemente entre diferentes personas, dependiendo de la ubicación de sus lesiones.

En condiciones de laboratorio, las células madre son bastante capaces de proliferar y diferenciarse en oligodendrocitos remielinizantes; por lo tanto, se sospecha que las condiciones inflamatorias o el daño axonal de alguna manera inhiben la proliferación y diferenciación de las células madre en las áreas afectadas ^{[ 55 ].} Es posible predecir cuánto y cuándo se recuperará la lesión ^{[ 56 ].}

En relación con esto, en 2016 se descubrió que las células neuronales de pacientes con EM primaria progresiva (EMPP) tienen algún tipo de problema para proteger la neuroprotección contra la desmielinización o los oligodendrocitos , en comparación con sujetos sanos. Parece que existe algún factor genético subyacente al problema, como se demostró utilizando células madre pluripotentes inducidas (iPSC) como células progenitoras neuronales (NPC) ^{[ 57 ].}