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Mielinización

Mielinización de un nervio periférico por una célula de Schwann La mielinización , o mielinogénesis , es la formación y el desarrollo de las vainas de mielina en el sistema nerv...

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Mielinización de un nervio periférico por una célula de Schwann

La mielinización , o mielinogénesis , es la formación y el desarrollo de las vainas de mielina en el sistema nervioso , que generalmente se inicia al final del neurodesarrollo prenatal y continúa durante todo el desarrollo postnatal. [ 1 ] El término mielinogénesis también se utiliza a veces para diferenciar las etapas muy tempranas de la mielinización embrionaria.

La mielina se forma a partir de oligodendrocitos en el sistema nervioso central y células de Schwann en el sistema nervioso periférico . La mielinización continúa a lo largo de la vida para sustentar el aprendizaje y la memoria mediante la plasticidad de los circuitos neuronales, así como la remielinización tras una lesión. [ 2 ] La mielinización exitosa de los axones aumenta la velocidad del potencial de acción al permitir la conducción saltatoria , que es esencial para la conducción oportuna de señales entre regiones cerebrales espacialmente separadas, además de proporcionar soporte metabólico a las neuronas. [ 3 ]

Etapas

La mielina se forma a partir de oligodendrocitos en el sistema nervioso central y células de Schwann en el sistema nervioso periférico . Por lo tanto, la primera etapa de la mielinogénesis se define a menudo como la diferenciación de las células progenitoras de oligodendrocitos (CPO) o de las células progenitoras de Schwann en sus contrapartes maduras, [ 4 ] seguida de la formación de mielina alrededor de los axones. [ 5 ]

El linaje de oligodendrocitos se puede clasificar además en cuatro etapas según su relación con el inicio de la mielinización: [ 6 ]

  1. Diferenciación: Las células precursoras de oligodendrocitos (OPC) abandonan su estado proliferativo y de autorrenovación y comienzan a expresar genes y proteínas asociados con la determinación del destino de los oligodendrocitos.
  2. Preoligodendrocito: Estas células expresan el antígeno O4 y desarrollan múltiples prolongaciones que se extienden radialmente sin una organización particular. [ 7 ]
  3. Oligodendrocito inmaduro: A veces denominados oligodendrocitos premielinizantes, estas células extienden "procesos pioneros" que contactan con los axones y anclan los oligodendrocitos premielinizantes a las neuronas, preparándolos así para iniciar la mielinogénesis en respuesta a las señales axonales. Estos procesos pioneros crecen longitudinalmente a lo largo de sus axones diana. [ 7 ]
  4. Oligodendrocito maduro: Tras la mielinogénesis, los oligodendrocitos maduros rodean los axones mediante vainas de mielina multilaminares organizadas que contienen proteína básica de mielina (MBP) y proteína proteolipídica de mielina (PLP).

La mielinogénesis abarca, por lo tanto, el proceso de transición entre las fases 3 y 4. [ 6 ] Al iniciarse la mielinogénesis, cada proceso pionero forma extensiones lamelares que se extienden y desarrollan circunferencialmente alrededor del axón diana. Esto forma la primera vuelta de la vaina de mielina. [ 7 ] La vaina continúa expandiéndose a lo largo del axón diana mientras se sintetiza nueva membrana en el borde anterior de la lengüeta interna de la vaina de mielina en desarrollo, que comienza a adquirir una estructura de sección transversal espiral.

Mielinización en el sistema nervioso central por un oligodendrocito.

Para dirigir el correcto ensamblaje de las capas de la membrana, la PLP se inserta en la membrana para estabilizar las interacciones entre las capas externas de las membranas de mielina; la MBP se traduce localmente y se inserta en las capas de la membrana citoplasmática para fortalecer internamente las membranas de mielina. [ 8 ] En conjunto con la formación de los nódulos axónicos de Ranvier , los bordes de la vaina de mielina forman bucles paranodales. [ 9 ]

Mecanismo

Micrografía electrónica de transmisión de un axón mielinizado.
Neurona con oligodendrocitos y vaina de mielina que muestra estructuras citoesqueléticas en un nódulo de Ranvier.

El factor de transcripción básico hélice-bucle-hélice OLIG1 desempeña un papel fundamental en el proceso de mielinogénesis de los oligodendrocitos al regular la expresión de genes relacionados con la mielina. OLIG1 es necesario para iniciar la mielinización por los oligodendrocitos en el cerebro, pero es en cierta medida prescindible en la médula espinal. [ 10 ]

Las señales derivadas de los axones regulan el inicio de la mielinogénesis. Investigadores estudiaron axones del SNP en regeneración durante 28 semanas para determinar si los axones periféricos estimulan a los oligodendrocitos para iniciar la mielinización. La inducción experimental de la mielinización mediante axones periféricos en regeneración demostró que las células de Schwann y los oligodendrocitos comparten un mecanismo para estimular la mielinización. [ 11 ] Un estudio similar, cuyo objetivo era aportar evidencia de la regulación neuronal de la mielinogénesis, sugirió que la formación de mielina se debía a células de Schwann controladas por una propiedad no definida del axón asociado. [ 11 ]

Investigaciones recientes en ratas han sugerido que la apotransferrina y la hormona tiroidea actúan tanto por separado como sinérgicamente para promover la mielinogénesis, ya que la apotransferrina promueve la expresión del receptor alfa de la hormona tiroidea . [ 12 ]

Se ha demostrado que las propiedades físicas de los axones, incluyendo su diámetro, rigidez y entorno mecánico, influyen en la mielinización, lo que resalta el papel de las señales biofísicas y bioquímicas en la regulación de la formación de mielina. [ 13 ]

mielinogénesis periférica

1. Axón 2. Núcleo de la célula de Schwann 3. Célula de Schwann 4. Vaina de mielina 5. Neurilema

La mielinogénesis periférica está controlada por la síntesis de las proteínas P1, P2 y P0. [ 14 ] Mediante SDS-PAGE , los investigadores revelaron bandas distintas con tamaños de banda de 27 000 daltons (P1), 19 000 daltons (P2) y 14 000 daltons (P0). Los estudios también han demostrado que P1 y P2 son activas antes que P0, ya que esta proteína proviene del sistema nervioso periférico. [ 14 ] En el proceso de regeneración, las células de Schwann resintetizan proteínas asociadas con proteínas específicas de la mielina cuando se restablece la presencia axonal. La síntesis de proteínas específicas de la mielina solo ocurre en las células de Schwann asociadas con los axones. [ 14 ] Además, las interacciones membrana-membrana entre los axones pueden ser necesarias para promover la síntesis de P1, P2 y P0.

Mielinogénesis en el nervio óptico

El proceso y la función mecanicista de la mielinogénesis se han estudiado tradicionalmente mediante técnicas ultraestructurales y bioquímicas en nervios ópticos de rata . La implementación de este método de estudio ha permitido durante mucho tiempo la observación experimental de la mielinogénesis en un nervio de organismo modelo compuesto enteramente por axones amielínicos. Además, el uso del nervio óptico de rata ayudó a los primeros investigadores de la mielinogénesis a comprender mejor los procesos atípicos e inadecuados de este proceso. [ 15 ]

Un estudio inicial demostró que, en los nervios ópticos de ratas en desarrollo, la formación de oligodendrocitos y la posterior mielinización ocurren después del nacimiento . En el nervio óptico, las células oligodendrocíticas se dividieron por última vez a los cinco días, y el inicio de la formación de mielina se produjo alrededor del sexto o séptimo día. Sin embargo, el proceso exacto por el cual los oligodendrocitos fueron estimulados para producir mielina aún no se comprendía completamente, pero la mielinización temprana en el nervio óptico se ha relacionado con un aumento en la producción de varios lípidos: colesterol, cerebrosido y sulfátido. [ 15 ]

Cuando los investigadores comenzaron a realizar estudios posnatales, descubrieron que la mielinogénesis en el nervio óptico de la rata comienza inicialmente con los axones de mayor diámetro antes de continuar con los axones más pequeños restantes. En la segunda semana posnatal, la formación de oligodendrocitos se ralentizó (en este punto, el 15 % de los axones se han mielinizado); sin embargo, la mielinogénesis continuó aumentando rápidamente. Durante la cuarta semana posnatal, casi el 85 % de los axones en el nervio óptico de la rata se habían mielinizado. [ 15 ] Durante la quinta semana y hasta la semana dieciséis, la mielinización se ralentizó y los axones no mielinizados restantes se envolvieron en mielina. [ 16 ] A través del nervio óptico de la rata, las primeras investigaciones hicieron contribuciones significativas al conocimiento en el campo de la mielinogénesis.

Función de los sulfátidos

Estudios sobre el desarrollo del nervio óptico revelaron que el galactocerebrósido (que forma sulfátido) apareció el noveno día posnatal y alcanzó su pico el decimoquinto día posnatal. [ 15 ] Esta expresión fue similar a un período en el que el nervio óptico mostró un período de mielinización máxima del axón. A medida que disminuía la actividad de la mielinización del axón, se podría concluir que la actividad de la enzima es paralela a la incorporación de sulfato ([35S]) en el sulfátido in vivo.

Los estudios realizados en el nervio óptico de ratas revelaron que a los 15 días posnatales se observa un aumento en la mielinización. Antes de este período, la mayoría de los axones, aproximadamente el 70%, no están mielinizados. En este momento, el sulfato [35S] se incorporó al sulfátido y la actividad de la cerebrosido sulfotransferasa alcanzó su máximo. Este lapso de tiempo también mostró un período de mielinización máxima según los datos bioquímicos. [ 15 ]

En el SNC, el sulfátido , las glicoproteínas sulfatadas y los mucopolisacáridos sulfatados parecen estar asociados a las neuronas más que a la mielina. Al graficar la cantidad de sulfátido producido a partir de [35S] y la actividad de la sulfotransferasa , se observan picos bien definidos. [ 15 ] Estos picos se presentan el día 15 posnatal y coinciden con el período de máxima mielinización del nervio óptico observado durante todo el experimento. [ 15 ]

En conclusión, la fase temprana de la mielinización se correlacionó con el aumento de la síntesis de lípidos, colesterol, cerebrosido y sulfátido. [ 15 ] Es probable que estos compuestos se sinteticen y empaqueten en el aparato de Golgi de la oligodendroglia. [ 15 ] Si bien se desconoce el transporte de estos lípidos, parece que la mielinización se retrasa sin su síntesis.

Importancia clínica

La mielina proporciona a los axones la capacidad de conducir rápidamente los potenciales de acción , y su daño puede causar varios trastornos desmielinizantes que afectan negativamente el funcionamiento del sistema nervioso. Una de estas enfermedades es la esclerosis múltiple , donde la desmielinización ocurre en el sistema nervioso central . [ 17 ] Se han desarrollado estrategias dirigidas a la protección de los oligodendrocitos y la promoción de la remielinización , y otras han examinado el papel del sistema inmunitario en la desmielinización en la esclerosis múltiple. [ 18 ] [ 19 ]

En el cerebro envejecido , la acumulación de fibrillas amiloides en la amiloidosis crónica tiene un efecto tóxico sobre la vaina de mielina y los axones, lo que conduce a un trastorno cognitivo leve y demencia . [ 20 ]

Historia

Corteza somatosensorial primaria (CP: central posterior) y corteza motora primaria (CA: central anterior) de un feto humano de 7 meses. Sección parasagital teñida con Nissl (Flechsig, 1921).

Paul Flechsig dedicó la mayor parte de su carrera a estudiar y publicar los detalles del proceso de mielinización en la corteza cerebral humana. Este proceso tiene lugar principalmente entre dos meses antes y después del nacimiento . Identificó 45 áreas corticales distintas y, de hecho, cartografió la corteza cerebral según su patrón de mielinización. La primera región cortical en mielinizarse se encuentra en la corteza motora (parte del área 4 de Brodmann ), la segunda en la corteza olfativa y la tercera en la corteza somatosensorial (áreas de Brodmann 3, 1 y 2).

Las últimas áreas en mielinizarse son la corteza cingulada anterior (F#43), la corteza temporal inferior (F#44) y la corteza prefrontal dorsolateral (F#45).

En las circunvoluciones cerebrales, como en todas las demás partes del sistema nervioso central, las fibras nerviosas no se desarrollan simultáneamente en todas partes, sino paso a paso en una sucesión definida, manteniéndose este orden de eventos particularmente en lo que respecta a la aparición de la sustancia medular. En las circunvoluciones del cerebro , la mielinización ya ha comenzado en algunos lugares tres meses antes de la madurez del feto, mientras que en otros lugares numerosas fibras carecen de sustancia medular incluso tres meses después del nacimiento. El orden de sucesión en las circunvoluciones se rige por una ley idéntica a la que he demostrado que es válida para la médula espinal , el bulbo raquídeo y el mesocéfalo, y que puede enunciarse de la siguiente manera: aproximadamente, las fibras nerviosas de igual importancia se desarrollan simultáneamente, pero las de diferente importancia se desarrollan una tras otra en una sucesión definida por una ley imperativa (Ley Fundamental de la Mielogénesis). La formación de la sustancia medular está casi completa en ciertas circunvoluciones, mientras que en otras ni siquiera ha comenzado y en otras solo ha progresado levemente. [ 21 ]

Referencias

  1. ^ Eilam, R.; Bar-Lev, DD; Levin-Zaidman, S.; Tsoory, M.; LoPresti, P.; Sela, M.; Arnón, R.; Aharoni, R. (2014). "Efecto de oligodendrogénesis y mielinogénesis durante el desarrollo posnatal del acetato de glatiramero". Glía . 62 (4): 649– 665. doi : 10.1002/glia.22632 . PMID 24481644 . S2CID 25559134 .  
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  • Atlas de mielinización