Busulfán

El busulfán ( Myleran , GlaxoSmithKline ; Busulfex IV , Otsuka America Pharmaceutical, Inc. ) es un fármaco quimioterapéutico que se utiliza desde 1959. Es un agente antineoplásico alquilante no específico del ciclo celular , perteneciente a la clase de los alquilsulfonatos . Su denominación química es 1,4-butanodiol dimetanosulfonato.

El busulfán se utilizaba anteriormente como tratamiento paliativo para la leucemia mieloide crónica (LMC). Su papel en el tratamiento rutinario de la LMC disminuyó tras la introducción de los inhibidores de la tirosina quinasa, comenzando con el imatinib en 2001 ^{[ 1 ]} . El tratamiento actual de la LMC se basa principalmente en los inhibidores de la tirosina quinasa, mientras que el busulfán se sigue utilizando principalmente como parte de los regímenes de acondicionamiento previos al trasplante de células madre hematopoyéticas.

La formulación intravenosa, comercializada como Busulfex, recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 1999 ^{[ 2 ]} para su uso con ciclofosfamida como régimen de acondicionamiento previo al trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC). Había recibido la designación de medicamento huérfano para la terapia preparatoria asociada al trasplante de médula ósea en 1994.

El busulfán se utiliza en pacientes pediátricos y adultos en combinación con ciclofosfamida o fludarabina / clofarabina como agente acondicionador previo al trasplante de médula ósea , especialmente en la leucemia mieloide crónica (LMC) y otras leucemias , linfomas y trastornos mieloproliferativos . El busulfán puede controlar la carga tumoral, pero no puede prevenir la transformación ni corregir las anomalías citogenéticas.

El fármaco se utilizó recientemente en un estudio para examinar el papel de la serotonina transportada por las plaquetas en la regeneración hepática . ^{[ 3 ]}

Myleran se presenta en comprimidos recubiertos con película blanca, cada uno con 2  mg de busulfán. A partir de 2002, surgió un gran interés por las presentaciones intravenosas de busulfán. Busulfex se presenta como una solución intravenosa con 6  mg/ml de busulfán. Busulfex ha demostrado ser igual de eficaz que el busulfán oral, con efectos secundarios presumiblemente menos tóxicos. Los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos respaldan este uso, lo que ha impulsado su utilización en regímenes de trasplante, especialmente en pacientes frágiles. La combinación de fludarabina y busulfán es un ejemplo típico de este uso.

La toxicidad puede incluir fibrosis pulmonar intersticial ("pulmón de busulfán"), hiperpigmentación , convulsiones , enfermedad venooclusiva hepática (EVOH) o síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS), ^{[ 4 ] [ 5 ]} emesis y síndrome de emaciación . El busulfán también induce impotencia en los hombres (mata las células germinales), trombocitopenia , una condición de recuento y actividad plaquetaria reducida , y a veces aplasia medular . ^{[ 6 ]} Las convulsiones y la EVOH son preocupaciones graves con la terapia con busulfán y a menudo se utiliza profilaxis para evitar estos efectos. La EVOH hepática es una toxicidad limitante de la dosis. Los síntomas de la EVOH incluyen aumento de peso, bilirrubina elevada, hepatomegalia dolorosa y edema . La razón por la que el busulfán causa EVOH es en su mayoría desconocida y puede ser mortal. ^{[ 5 ]} El ursodiol puede considerarse para la profilaxis de la enfermedad venooclusiva.

Con frecuencia, se administran antieméticos antes del busulfán para prevenir los vómitos (emesis).

La fenitoína puede utilizarse simultáneamente para prevenir las convulsiones. El levetiracetam ha demostrado eficacia como profilaxis contra las convulsiones inducidas por busulfán. Las benzodiazepinas también pueden utilizarse para las convulsiones inducidas por busulfán. ^{[ 7 ]}

La IARC clasifica el busulfán como un carcinógeno del Grupo 1 .

Como terapia adyuvante con ciclofosfamida para el acondicionamiento previo al trasplante de médula ósea en adultos y niños >12  kg, el busulfán intravenoso (IV) (Bulsulfex) se dosifica a 0,8  mg/kg cada seis horas durante 16 dosis (cuatro días). El busulfán IV se administra generalmente durante dos horas. Tanto las formulaciones IV como las orales requieren agentes antieméticos profilácticos administrados antes de la dosis de busulfán y antieméticos programados administrados posteriormente. La biodisponibilidad oral del busulfán muestra una gran variación interindividual. ^{[ 8 ]} Se recomienda tomar busulfán con el estómago vacío para reducir el riesgo de náuseas y vómitos .

Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan una hora después de la administración oral. Aproximadamente el 30% del fármaco se une a proteínas plasmáticas, como la albúmina .

La monitorización terapéutica del busulfán se realiza en función de las concentraciones mínimas (antes de la dosis) con un área bajo la curva (AUC) objetivo de seis horas de entre 900 y 1500 µmol/min. Las AUC (seis horas) >1500 µmol/min se asocian con enfermedad venooclusiva hepática (EVOH) y se debe considerar una reducción de la dosis. Las AUC (seis horas) <900 µmol/min se asocian con una ablación incompleta de la médula ósea y se debe considerar un aumento de la dosis. Los ajustes de dosis se realizan utilizando una cinética de primer orden , de modo que la dosis ajustada = dosis actual × (AUC objetivo/AUC real).

El busulfán se metaboliza en el hígado mediante conjugación con glutatión , dando lugar a metabolitos inactivos . El itraconazol puede disminuir la eliminación del busulfán hasta en un 25%, lo que resulta en niveles de AUC >1500 µmol/min y un mayor riesgo de VOD hepática. El uso concomitante de paracetamol dentro de las 72 horas posteriores al uso de busulfán puede reducir su eliminación (lo que resulta en un aumento del AUC del busulfán), ya que el paracetamol también se metaboliza a través del glutatión y puede agotar las reservas. La fenitoína aumenta la eliminación hepática del busulfán (lo que resulta en una disminución del AUC del busulfán). Sin embargo, los estudios clínicos de busulfán se realizaron con pacientes que tomaban fenitoína, por lo que no es necesario un ajuste empírico de la dosis si los pacientes toman fenitoína junto con busulfán.

El busulfán es un alquilsulfonato . Es un agente alquilante que forma enlaces cruzados intercatenarios de ADN entre las bases guanina y adenina , y entre guanina y guanina . ^{[ 9 ]} Esto ocurre mediante una reacción SN2 en la que el N7 de la guanina, relativamente nucleofílico, ataca al carbono adyacente al grupo saliente mesilato . La formación de enlaces cruzados en el ADN impide la replicación del ADN . Debido a que los enlaces cruzados intracatenarios no pueden ser reparados por la maquinaria celular, la célula sufre apoptosis . ^{[ 10 ]}

Se investigó el reconocimiento molecular de la ureidociclodextrina con busulfán. ^{[ 11 ]} Se observó la formación de complejos con interacciones electrostáticas entre la urea y la parte sulfonada del busulfán.

Para este tipo de complejación se utilizó otra estructura: dos unidades disacaridílicas conectadas por enlaces de urea a una plataforma organizadora de éter diazacorona. ^{[ 12 ]}

• "Busulfan" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Archivado del original el 5 de julio de 2016.