Miricetina

Los antioxidantes son moléculas presentes en frutas y verduras que han demostrado proteger contra algunos tipos de cáncer y enfermedades cardiovasculares. Las biomoléculas y las estructuras celulares pueden sufrir estrés oxidativo debido a la presencia y actividad de especies reactivas de oxígeno (ERO). Las ERO , como •OH, •O₂⁻ _y H₂O₂ ^, _se producen durante los procesos del metabolismo celular ( respiración aeróbica ₎ . Las ERO pueden dañar los lípidos, el ADN y las proteínas.

La acumulación gradual pero constante de este daño puede conducir al desarrollo de numerosas enfermedades y afecciones, como trombosis, diabetes, inflamación persistente, cáncer y aterosclerosis. Los flavonoides, incluida la miricetina, son capaces de eliminar las especies reactivas de oxígeno (ROS) y quelar los iones metálicos de transición intracelulares que, en última instancia, producen ROS. ^{[ 3 ]}

La miricetina también potencia los efectos de otros antioxidantes. Puede inducir la enzima glutatión S-transferasa (GST). Se ha sugerido que la GST protege las células contra el estrés oxidativo al protegerlas contra los radicales libres. Estudios in vitro han demostrado que la miricetina aumenta significativamente la actividad de la GST. ^{[ 3 ]}

Diversos estudios han demostrado que la miricetina también tiene el potencial de actuar como prooxidante debido a su tendencia a sufrir autooxidación según su entorno . Se ha observado que, en presencia de cianuro, se favorece la autooxidación, lo que da lugar a superóxido, un subproducto característico del daño celular . Sin embargo, se ha observado que la azida sódica, la superóxido dismutasa y la catalasa inhiben la autooxidación de la miricetina. ^{[ 1 ]}

La miricetina también puede actuar como prooxidante debido a su capacidad para aumentar la producción de radicales hidroxilo mediante reacciones con Fe²⁺ ^o Fe³⁺ ⁻ EDTA y peróxido de hidrógeno . Los radicales hidroxilo resultantes suelen estar relacionados con la degradación del ADN; sin embargo, existen dudas sobre si este daño sería significativo al analizarlo in vivo, ya que estudios in vitro con albúmina sérica bovina y humana mostraron una amplia protección contra él. ^{[ 1 ]}

Las capacidades prooxidantes de la miricetina también se pueden observar en su capacidad para actuar como agente inhibidor contra la glutatión reductasa , que es responsable de regenerar el glutatión , un eliminador de radicales libres y peróxidos. ^{[ 1 ]}

La miricetina también es eficaz para proteger las células de mutaciones carcinogénicas . Reduce el riesgo de tumores cutáneos causados ​​por hidrocarburos aromáticos policíclicos como el benzo(a)pireno , un compuesto altamente carcinogénico. La miricetina protegió contra la formación de tumores cutáneos en modelos de ratones tras la aplicación de agentes iniciadores y promotores de tumores en la piel. A nivel bioquímico, se demostró que la aplicación tópica de miricetina en ratones inhibió la unión de benzo(a)pirenos al ADN y a las proteínas propias de las células epidérmicas. ^{[ 1 ]}

También se ha demostrado que la miricetina inhibe la mutación genética, como lo demuestra la prueba de Ames . Esta prueba mostró que la miricetina era más eficaz para prevenir la mutagénesis iniciada por ciertos hidrocarburos aromáticos policíclicos carcinogénicos (benzo(a)pireno, dibenzo(a,h)pireno y dibenzo(a,i)pireno) en comparación con otros en los que fue menos eficaz para prevenir la mutagénesis (benzo(a)pireno 4,5-óxido y los diol-epóxidos de la región bahía de benzo(a)antraceno, criseno y benzo(c)fenantreno). ^{[ 1 ]} Estos datos muestran que la miricetina no es capaz de reducir unilateralmente la actividad carcinogénica de todos los hidrocarburos aromáticos policíclicos, ni siquiera de la subclase más específica de benzo(a)pirenos. La actividad bioquímica exacta de la miricetina aún no se comprende completamente. Es evidente que la actividad anticancerígena que muestra la miricetina implica un sistema complejo y multifacético que no se aplica por igual a todos los carcinógenos de la misma subfamilia.

También se ha demostrado que la miricetina puede actuar como agente mutagénico. La miricetina puede producir mutaciones de cambio de marco de lectura en los genomas de cepas particulares de Salmonella typhimurium . ^{[ 1 ]} En general, los estudios estructurales bioquímicos han demostrado que las estructuras de flavonoides pueden tautomerizarse en sistemas biológicos para convertirse en mutágenos activos. ^{[ 1 ]}

La miricetina puede actuar como un compuesto prooxidante al interactuar con el ADN. Estudios realizados con modelos in vitro han demostrado que la miricetina provoca la degradación del ADN. Además, en presencia de Fe³⁺ y Cu²⁺, la miricetina ^intensificó esta ^degradación . Los antioxidantes catalasa, superóxido dismutasa, manitol y azida sódica, en combinación con Cu²⁺, ^aumentaron la actividad de degradación del ADN de la miricetina. Se demostró que la miricetina genera especies reactivas de oxígeno que causan daño al ADN. ^{[ 1 ]}

Se ha demostrado que la miricetina, dependiendo de su concentración, muestra diferentes efectos oxidantes sobre el ADN. Los polifenoles como la miricetina son capaces de reducir (donar electrones a) Fe³⁺ ^. Por lo tanto, esta reacción produce una forma menos oxidada (más reducida) del catión hierro: Fe²⁺ ^y una forma menos reducida (más oxidada) de miricetina. ^{[ 1 ]} Esto permite que la miricetina forme un complejo con el oxígeno y actúe bioquímicamente sobre la molécula de ADN. A concentraciones cada vez mayores de miricetina, se ha demostrado que la tasa de daño al ADN disminuye. ^{[ 1 ]} Una hipótesis actual sobre por qué ocurre esto puede atribuirse a la capacidad de la miricetina para quelar el hierro (Fe) (el ligando miricetina forma dos o más enlaces de coordinación con el hierro). Estos estudios in vitro no pueden correlacionarse directamente con modelos humanos y no deben extrapolarse.

La miricetina también afecta la eficacia bioquímica y la capacidad de unión de grandes biomoléculas intracelulares. Se ha demostrado que la miricetina inhibe la transcriptasa inversa viral , la ADN polimerasa celular y la ARN polimerasa celular . ^{[ 1 ]} La inhibición de las ADN polimerasas celulares podría tener efectos peligrosos en la capacidad de la célula para replicar su genoma y su progresión a través del ciclo celular . La inhibición de la ARN polimerasa celular podría tener efectos perjudiciales en la capacidad de la célula para transcribir y traducir ADN y ARN para producir proteínas vitales para la célula. Los investigadores han descubierto que la miricetina tiene la capacidad de interferir en la vía de la ARN polimerasa de dos maneras diferentes. En E. coli, la miricetina inhibió competitivamente la unión del sustrato GTP a la ARN polimerasa. En bacteriófagos T7, la miricetina inhibió competitivamente la unión de la plantilla de ADN a la ARN polimerasa. ^{[ 1 ]}

Se ha observado que la miricetina presenta actividad antiviral contra varios virus, incluidos el virus de la leucemia murina de Moloney , el virus de la leucemia murina de Rauscher y el virus de la inmunodeficiencia humana . Se cree que sus efectos contra la proliferación de virus son consecuencia de la capacidad de la miricetina para inhibir el correcto funcionamiento de la transcriptasa inversa . La miricetina se identificó como un inhibidor competitivo de la transcriptasa inversa del virus de la leucemia murina de Rauscher y un competidor parcial con respecto al virus de la inmunodeficiencia humana. ^{[ 1 ]} Las investigaciones sobre la actividad de la cepa VIH-1 al introducirla en la miricetina sugieren que los efectos antivirales se derivan de la inhibición de la integrasa del VIH-1 ; sin embargo, existen sospechas de que la inhibición no sea específica. ^{[ 8 ]} El análisis estructural de la miricetina y otros flavonoides con efectos antivirales observados indica que los grupos hidroxilo libres 3,4' probablemente sean responsables de la inhibición. ^{[ 1 ]}

Los polifenoles como la miricetina pueden prevenir la activación/agregación plaquetaria inducida por el estrés oxidativo . Por lo tanto, el consumo de antioxidantes puede tener una función antitrombótica. Además de ofrecer protección neutralizando los radicales peróxido e inhibiendo la producción de tromboxano a través de la vía PTGS1 , los polifenoles como la miricetina pueden actuar sobre otras vías de activación plaquetaria, limitando la capacidad del fibrinógeno para unirse a los receptores de la superficie plaquetaria. ^{[ 9 ]}

Varios estudios in vitro y en animales han indicado las capacidades antidiabéticas de la miricetina; sin embargo, la evidencia en ensayos clínicos es menos convincente. Se ha demostrado que el flavonoide tiene un efecto hipoglucemiante al aumentar la capacidad de los adipocitos, así como de las células del músculo sóleo y del hígado de ratas, para captar glucosa. ^{[ 1 ] [ 10 ]} Se hipotetiza que este efecto insulinomimético es consecuencia de la interacción directa o indirecta de la miricetina con GLUT4 ; sin embargo, ningún análisis ha producido conclusiones concretas que detallen exactamente de dónde se deriva este efecto. En los hepatocitos de ratas que padecen diabetes, se ha observado que la miricetina aumenta la actividad de la glucógeno sintasa 1. En ensayos realizados en ovocitos de Xenopus laevis , se cree que la miricetina regula el transporte de glucosa y fructosa a través de la función del transportador de glucosa 2 ( GLUT2 ) en la absorción de azúcares. Además, se ha observado que las inyecciones diarias de miricetina en ratas se correlacionan con una mayor sensibilidad a la insulina, lo que indica la posibilidad de utilizar la miricetina como tratamiento o protección contra la resistencia a la insulina, una causa frecuente de diabetes mellitus. En la línea celular de mioblastos de ratón conocida como C2C12 , el tratamiento con miricetina no solo aumentó la captación de glucosa, sino que también potenció la lipogénesis , un resultado que no se observó con ninguno de los otros bioflavonoides probados. ^{[ 10 ]}

Aunque no se ha concluido que la miricetina tenga más que un efecto neutro en los humanos, se ha utilizado como medicina tradicional para la diabetes en el norte de Brasil y la Encuesta Finlandesa de Examen de Salud de la Clínica Móvil plantea la hipótesis de que podría estar correlacionada con un menor riesgo de diabetes tipo 2 en personas cuyas dietas incluían cantidades de miricetina superiores a la media. Sin embargo, dado que estudios en Estados Unidos, como el Estudio de Salud de la Mujer, no confirman estos resultados, existen dudas sobre si la diferencia en el riesgo puede atribuirse realmente a la miricetina y no es el resultado de la imposibilidad de controlar completamente otras variables, como el origen racial o las inconsistencias en la dieta entre los participantes. ^{[ 10 ]}

También hay evidencia que indica que otras características de la miricetina, como su efecto contra la inflamación , el estrés oxidativo y la hiperlipidemia , pueden ser útiles para reducir o incluso prevenir otros problemas clínicos que surgen de la diabetes mellitus . ^{[ 10 ]}

Los antioxidantes, incluidos los flavonoides como la miricetina, suelen promocionarse para reducir el riesgo de aterosclerosis , el endurecimiento de las arterias asociado al colesterol alto. Sin embargo, faltan estudios in vivo y los estudios in vitro son contradictorios y no respaldan esta afirmación. Esta afirmación se basa en la supuesta capacidad de la miricetina para aumentar la captación de LDL por los macrófagos, lo que en teoría protegería contra la aterosclerosis. Esta acción teórica de la miricetina no está respaldada por datos experimentales. ^{[ 11 ]} También se propone que la miricetina, como potente antioxidante flavonoide, podría prevenir la oxidación de LDL, ralentizando así la respuesta inflamatoria local del organismo y retrasando la aparición de la primera estría grasa y el inicio de la aterosclerosis. ^{[ 12 ]}

Aunque no se han demostrado los mecanismos relacionados específicamente con la miricetina, una dieta rica en frutas y verduras, y por lo tanto rica en antioxidantes, se correlaciona con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular, incluida la aterosclerosis. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

También se ha demostrado que la miricetina es eficaz para proteger las neuronas contra el estrés oxidativo. Los investigadores han demostrado que las células PC12 tratadas con peróxido de hidrógeno (H₂O₂ ₎ como agente estresante oxidativo experimentan muerte celular por apoptosis . Al ser tratadas con miricetina, estas células sometidas a estrés oxidativo mostraron _una supervivencia celular significativamente mayor. ^{[ 15 ]} Se ha sugerido que la miricetina no solo posee capacidad para eliminar radicales de oxígeno, sino también capacidades inherentes y específicas para la supervivencia celular. Otras moléculas conocidas por su capacidad para eliminar radicales de oxígeno ( vitamina E y boldina ) no protegieron con éxito los modelos celulares del estrés oxidativo y la muerte celular con la misma eficacia que la miricetina y otras moléculas bioquímicamente relacionadas. ^{[ 15 ]}

Se ha observado que la miricetina, junto con otros flavonoides bloqueadores de la lipoxigenasa y la ciclooxigenasa, posee importantes propiedades antiinflamatorias, demostradas por su capacidad para reducir los edemas causados ​​por el carragenano y el aceite de crotón. ^{[ 1 ]} La naturaleza antiinflamatoria de la miricetina reside en su capacidad para inhibir la producción amplificada de citocinas que se produce durante la inflamación. Las pruebas realizadas en diversos tipos de células de macrófagos , incluidas las RAW264.7, así como en células de sarcoma sinovial humano , demostraron la inhibición de varios tipos de citocinas, como la interleucina-12 y la interleucina-1β , mediante la regulación negativa de los factores de transcripción y los mediadores implicados en su producción. ^{[ 10 ]} Otros estudios sugieren que la naturaleza antiinflamatoria de la miricetina también podría depender de su interferencia en las vías de señalización inflamatorias mediante la inhibición de diversas quinasas y, en consecuencia, de la función del factor de necrosis tumoral alfa . ^{[ 10 ] [ 16 ]}

La exposición a la miricetina provocó la inhibición de la agregación plaquetaria en conejos , inducida por adenosina difosfato , ácido araquidónico , colágeno y factor activador de plaquetas (PAF). Inhibió la unión específica del PAF a sus receptores en plaquetas de conejo. Se observó que el compuesto era activo contra la trombina y la elastasa de neutrófilos . Además, la miricetina estimuló el aumento de los niveles de adenosina 3',5'-monofosfato cíclico (AMPc) plaquetario inducido por prostaciclina. ^{[ 17 ]}

Las propiedades inmunomoduladoras preclínicas de la miricetina se están conociendo cada vez más ampliamente. ^{[ 18 ]} Se descubrió que la miricetina puede prevenir la estimulación de los linfocitos T en un modelo de ratón al unirse a anticuerpos monoclonales anti-CD3 y anti-CD28 inmovilizados en microesferas. El efecto inhibidor de la miricetina sobre las células T, que se describió en este estudio, se explicó como mediado a través de la producción extracelular de H ₂ O _2. Mediante la inhibición de la actividad de unión de NF-B, se informó que estos compuestos naturales reducen significativamente la producción de interleucina (IL)-12 inducida por lipopolisacárido (LPS) en macrófagos principales de ratón, así como en la línea celular monocítica RAW264.7. ^{[ 19 ]} La miricetina produjo reflejos contráctiles de la capa epitelial en anillos aórticos de rata separados a una concentración de 50 M. ^{[ 20 ]} Esta sustancia induce la síntesis de calcio libre citosólico en células endoteliales bovinas cultivadas . La miricetina suprimió la liberación de la proteína IL-2 de las células T EL-4 de ratón que habían sido estimuladas con forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) e ionomicina en un enfoque de dosificación diaria. ^{[ 21 ]}