N-alfa-acetiltransferasa 10

La N-alfa-acetiltransferasa 10 (NAA10), también conocida como subunidad catalítica NatA Naa10 y homólogo A de la proteína 1 defectuosa de arresto (ARD1A), es una subunidad enzimática codificada en humanos por el gen NAA10 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Junto con su subunidad auxiliar Naa15 , Naa10 constituye el complejo NatA (N ^α -acetiltransferasa A), que cataliza específicamente la transferencia de un grupo acetilo desde el acetil-CoA al grupo amino primario N-terminal de ciertas proteínas. En eucariotas superiores , se han descrito otros 5 complejos de N-acetiltransferasa (NAT), NatB-NatF, que difieren tanto en la especificidad del sustrato como en la composición de subunidades. ^{[ 7 ]}

El NAA10 humano se encuentra en el cromosoma Xq28 y contiene 8 exones , 2 que codifican tres isoformas diferentes derivadas del empalme alternativo . ^{[ 8 ]} Además, se ha identificado una duplicación procesada del gen NAA10, NAA11 ( ARD2 ), que se expresa en varias líneas celulares humanas; ^{[ 9 ]} sin embargo, estudios posteriores indican que Naa11 no se expresa en las líneas celulares humanas HeLa y HEK293 ni en tejidos cancerosos, y los transcritos de NAA11 solo se detectaron en tejidos testiculares y placentarios . ^{[ 10 ]} Naa11 también se ha encontrado en ratones, donde se expresa principalmente en el testículo. ^{[ 11 ]} NAA11 se encuentra en el cromosoma 4q21.21 en humanos y 5 E3 en ratones, y solo contiene dos exones. Los ratones tienen otro parálogo similar a Naa10, Naa12. Naa12 tiene actividad NAT y compensa genéticamente la pérdida de Naa10, mientras que ser nulo Naa10/Naa12 es letal embrionario en mic. ^{[ 12 ]}

En el ratón, NAA10 se localiza en el cromosoma X A7.3 y contiene 9 exones. Se han descrito dos productos de empalme alternativo de Naa10 de ratón, mNaa10 ₂₃₅ y mNaa10 ₂₂₅ , en células NIH-3T3 y JB6, que podrían tener diferentes actividades y funciones en distintos compartimentos subcelulares. ^{[ 13 ]}

Se han identificado homólogos de Naa10 en casi todos los reinos de la vida analizados, incluyendo plantas, ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} hongos, ^{[ 14 ] [ 17 ]} amebozoos , ^{[ 14 ]} arqueobacterias ^{[ 14 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]} y protozoos . ^{[ 21 ] [ 22 ]} En eubacterias , se han identificado 3 N ^{α -acetiltransferasas, RimI, RimJ y RimL, [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]} pero según su baja identidad de secuencia con las NAT, es probable que las proteínas RIM no tengan un ancestro común y hayan evolucionado independientemente. ^{[ 26 ] [ 27 ]}

La cromatografía de exclusión por tamaño y el dicroísmo circular indicaron que la Naa10 humana consta de una región globular compacta que comprende dos tercios de la proteína y un extremo C flexible no estructurado . ^{[ 28 ]} La estructura cristalina por rayos X del complejo holo-NatA (Naa10/Naa15) de 100 kD de S. pombe mostró que Naa10 adopta un plegamiento GNAT típico que contiene un segmento α1–bucle–α2 N-terminal que presenta una gran interfaz hidrofóbica y exhibe interacciones con su subunidad auxiliar Naa15, una región central de unión a acetil CoA y segmentos C-terminales que son similares a las regiones correspondientes en Naa50, otra N ^α -acetiltransferasa. ^{[ 29 ]} También se ha informado la estructura cristalina por rayos X de la Naa10 de la arquea T. volcanium, revelando múltiples modos distintos de unión de acetil-Co que involucran los bucles entre β4 y α3, incluido el bucle P. ^{[ 20 ]} La Naa10 no compleja (Naa15 no unida) adopta un plegamiento diferente: Leu22 y Tyr26 se desplazan fuera del sitio activo de Naa10, y Glu24 (importante para la unión del sustrato y la catálisis de NatA) se reposiciona en ~5 Å, lo que resulta en una conformación que permite la acetilación de un subconjunto diferente de sustratos. ^{[ 29 ]} Se ha informado una estructura cristalina por rayos X de la Naa10 humana en complejo con Naa15 e HYPK. ^{[ 30 ]}

Se ha descrito una señal de localización nuclear funcional en el extremo C-terminal de hNaa10 entre los residuos 78 y 83 (KRSHRR). ^{[ 31 ] [ 32 ]}

Naa10, como parte del complejo NatA, está unido al ribosoma y acetila cotraduccionalmente proteínas comenzando con pequeñas cadenas laterales como Ser, Ala, Thr, Gly, Val y Cys, después de que la metionina iniciadora (iMet) ha sido escindida por las aminopeptidasas de metionina (MetAP). ^{[ 33 ]} Además, puede ocurrir acetilación postraduccional por Naa10 no asociada al ribosoma. Alrededor del 40-50  % de todas las proteínas son sustratos potenciales de NatA. ^{[ 7 ] [ 34 ]} Adicionalmente, en un estado monomérico, los reordenamientos estructurales del bolsillo de unión al sustrato Naa10 permiten la acetilación de los N-terminales con cadenas laterales ácidas. ^{[ 29 ] [ 35 ]} Además, se ha informado de la actividad de N ^ε -acetiltransferasa ^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]} y de la actividad de N-terminal propioniltransferasa ^{[ 43 ] .}

A pesar de que la acetilación del extremo Nα ^de las proteínas se conoce desde hace muchos años, las consecuencias funcionales de esta modificación no se comprenden bien. Sin embargo, la evidencia acumulada ha vinculado a Naa10 con varias vías de señalización, incluyendo Wnt/β-catenina , ^{[ 38 ] [ 39 ] [ 44 ] [ 45 ]} MAPK , ^{[ 44 ]} JAK/STAT , ^{[ 46 ]} y NF-κB , ^{[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]} regulando así varios procesos celulares, incluyendo la migración celular, ^{[ 51 ] [ 52 ]} el control del ciclo celular , ^{[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]} el control del daño del ADN, ^{[ 49 ] [ 56 ]} la muerte celular dependiente de caspasas, ^{[ 56 ] [ 57 ]} la apoptosis dependiente de p53 , ^{[ 54 ]} la proliferación celular y la autofagia ^{[ 58 ]} así como la hipoxia, ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 42 ] [ 59 ] [ 60 ]} aunque existen algunas discrepancias importantes con respecto a la hipoxia ^{[ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]} e incluso se han reportado efectos específicos de isoformas de las funciones de Naa10 en ratones. ^{[ 13 ] [ 66 ]}

Naa10 es esencial en D. melanogaster , ^{[ 67 ]} C. elegans ^{[ 68 ]} y T. brucei . ^{[ 21 ]} En S. cerevisiae , la función de Naa10 no es esencial, pero las células NAA10 Δ muestran defectos graves que incluyen desrepresión del locus del tipo de apareamiento silencioso ( HML ), fallo para entrar en la fase G _o , sensibilidad a la temperatura y crecimiento alterado. ^{[ 17 ] [ 69 ]} Recientemente se ha informado que los ratones knockout de Naa10 son viables, mostrando un defecto en el desarrollo óseo. ^{[ 50 ]}

En 2001, se identificó una variante c.109T>C (p.Ser37Pro) en NAA10 en dos familias no relacionadas con el síndrome de Ogden , un trastorno ligado al cromosoma X que implica una combinación distintiva de apariencia envejecida, anomalías craneofaciales, hipotonía , retrasos globales del desarrollo, criptorquidia y arritmias cardíacas . ^{[ 70 ]} Los fibroblastos de los pacientes mostraron características alteradas de morfología , crecimiento y migración , y los estudios moleculares indican que esta mutación S37P interrumpe el complejo NatA y disminuye la actividad enzimática de Naa10 in vitro e in vivo . ^{[ 70 ] [ 71 ] [ 72 ]}

Además, se han descrito otras dos mutaciones en Naa10 (mutación R116W en un niño y una mutación V107F en una niña) en dos familias no relacionadas con casos esporádicos de discapacidad intelectual no sindrómica, retraso del crecimiento posnatal y anomalías esqueléticas. ^{[ 73 ] [ 74 ]} Se informó que la niña tenía cierre tardío de las fontanelas, edad ósea tardía , dedos gordos de los pies anchos, pectus carinatum leve , estenosis de la arteria pulmonar, comunicación interauricular , intervalo QT prolongado . Se informó que el niño tenía manos y pies pequeños, paladar ojival y espacios interdentales amplios.

Además, se informó una mutación de empalme en el sitio donador de empalme del intrón 7 (c.471+2T→A) de NAA10 en una sola familia con síndrome de microftalmia de Lenz (LMS), un trastorno recesivo ligado al cromosoma X muy raro y genéticamente heterogéneo caracterizado por microftalmia o anoftalmia , retraso del desarrollo, discapacidad intelectual, anomalías esqueléticas y malformaciones de dientes, dedos de las manos y de los pies. ^{[ 75 ]} Los fibroblastos de los pacientes mostraron defectos de proliferación celular, desregulación de genes involucrados en la vía de señalización del ácido retinoico , como STRA6 , y deficiencias en la captación de retinol . ^{[ 75 ]}

La evidencia acumulada sugiere que la función de Naa10 podría regular el plegamiento cotraduccional de proteínas mediante la modulación de la función de las chaperonas, afectando así la formación patológica de agregados amiloides tóxicos en la enfermedad de Alzheimer o la propagación de priones [PSI+] en levaduras. ^{[ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]}

Puede encontrar más información sobre los síndromes relacionados con NAA10 en www.naa10gene.com.

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P41227 (N-alfa-acetiltransferasa 10) en el PDBe-KB .