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Trypanosoma brucei

Trypanosoma brucei es una especie de cinetoplástido parásito perteneciente al género Trypanosoma que está presente en el África subsahariana . A diferencia de otros parásitos pr...

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Trypanosoma brucei es una especie de cinetoplástido parásito perteneciente al género Trypanosoma que está presente en el África subsahariana . A diferencia de otros parásitos protozoarios que normalmente infectan las células sanguíneas y tisulares, es exclusivamente extracelular y habita el plasma sanguíneo y los fluidos corporales. [ 1 ] Causa enfermedades mortales transmitidas por vectores: tripanosomiasis africana o enfermedad del sueño en humanos, y tripanosomiasis animal o nagana en bovinos y equinos. [ 2 ] Es un complejo de especies agrupado en cinco subespecies: T. b. brucei , T. b. equiperdum , T. b. evansi , T. b. gambiense y T. b. rhodesiense . La primera es un parásito de mamíferos no humanos y causa nagana , mientras que las dos últimas son zoonóticas que infectan tanto a humanos como a animales y causan tripanosomiasis africana.

T. brucei se transmite entre huéspedes mamíferos mediante un insecto vector perteneciente a diferentes especies de mosca tsetsé ( Glossina ). La transmisión ocurre por picadura durante la alimentación del insecto con sangre. Los parásitos experimentan cambios morfológicos complejos a medida que se desplazan entre el insecto y el mamífero a lo largo de su ciclo de vida . Las formas sanguíneas de los mamíferos se caracterizan por sus proteínas de superficie celular, glicoproteínas de superficie variantes , que experimentan una notable variación antigénica , lo que permite la evasión persistente de la inmunidad adaptativa del huésped y conduce a una infección crónica. T. brucei es uno de los pocos patógenos conocidos que atraviesan la barrera hematoencefálica . [ 3 ] Existe una necesidad urgente de desarrollar nuevas terapias farmacológicas, ya que los tratamientos actuales pueden tener efectos secundarios graves e incluso resultar fatales para el paciente. [ 4 ]

Aunque históricamente no se las consideraba subespecies de T. brucei debido a sus diferentes medios de transmisión, presentación clínica y pérdida de ADN del cinetoplasto , los análisis genéticos revelan que T. b. equiperdum y T. b. evansi evolucionaron a partir de parásitos muy similares a T. b. brucei y se cree que son miembros del clado brucei . [ 5 ]

El parásito fue descubierto en 1894 por Sir David Bruce , de quien recibió el nombre científico en 1899. [ 6 ] [ 7 ]

Historia y descubrimiento

Registros antiguos

La enfermedad del sueño en animales fue descrita en escritos del antiguo Egipto. Durante la Edad Media, los comerciantes árabes notaron la prevalencia de la enfermedad del sueño entre los africanos y sus perros. [ 8 ] Fue una importante enfermedad infecciosa en el sur y el este de África en el siglo XIX. [ 9 ] El Reino Zulú (ahora parte de Sudáfrica) fue gravemente afectado por la enfermedad, que los británicos conocieron como nagana , [ 2 ] una palabra zulú que significa "bajo o deprimido en el espíritu". En otras partes de África, los europeos la llamaban la "enfermedad de la mosca". [ 10 ] [ 11 ]

Un hombre que padece la enfermedad del sueño en la isla de Buruma, Uganda.

John Aktins, cirujano naval inglés, dio la primera descripción médica de la enfermedad del sueño humana en 1734. Atribuyó las muertes, que denominó "enfermedad del sueño", en Guinea a la infección. [ 12 ] Otro médico inglés, Thomas Masterman Winterbottom , dio una descripción más clara de los síntomas en Sierra Leona en 1803. [ 13 ] Winterbottom describió una característica clave de la enfermedad: la inflamación de los ganglios linfáticos cervicales posteriores, y los esclavos que desarrollaban dicha inflamación eran considerados no aptos para el comercio. [ 12 ] El síntoma se conoce epónimamente como " signo de Winterbottom ". [ 14 ]

Descubrimiento del parásito

El Cuerpo Médico del Ejército Real designó a David Bruce , quien en ese momento era profesor asistente de patología en la Escuela Médica del Ejército en Netley con el rango de Capitán en el ejército, en 1894 para investigar una enfermedad conocida como nagana en Sudáfrica. La enfermedad causaba graves problemas entre el ganado local y los caballos del Ejército Británico. [ 15 ] El 27 de octubre de 1894, Bruce y su esposa, la microbióloga Mary Elizabeth Bruce ( de soltera Steele), se mudaron a Ubombo Hill , donde la enfermedad era más prevalente. [ 16 ]

En el sexto día de investigación, Bruce identificó parásitos en la sangre de vacas enfermas. Inicialmente los identificó como una especie de filarias (pequeños gusanos redondos), pero a finales de año estableció que los parásitos eran "hematozoos" (protozoos) y que eran la causa de la nagana . [ 15 ] Fue el descubrimiento de Trypanosoma brucei. [ 17 ] El nombre científico fue creado por los zoólogos británicos Henry George Plimmer y John Rose Bradford en 1899 como Trypanosoma brucii debido a un error de imprenta. [ 15 ] [ 18 ] El género Trypanosoma ya había sido introducido por el médico húngaro David Gruby en su descripción de T. sanguinis, una especie que descubrió en ranas en 1843. [ 19 ]

brotes

En Uganda, el primer caso de infección humana se notificó en 1898. [ 9 ] Le siguió un brote en 1900. [ 20 ] Para 1901, se volvió grave con un número de muertos estimado en alrededor de 20 000. [ 21 ] Más de 250 000 personas murieron en la epidemia que duró dos décadas. [ 20 ] La enfermedad se popularizó comúnmente como "letargo negro". [ 22 ] [ 23 ] No se sabía si la enfermedad del sueño humana y la nagana eran similares o si ambas enfermedades eran causadas por parásitos similares. [ 24 ] Incluso las observaciones de Forde y Dutton no indicaron que el tripanosoma estuviera relacionado con la enfermedad del sueño. [ 25 ]

Comisión de la enfermedad del sueño

La Royal Society constituyó una Comisión de Enfermedad del Sueño de tres miembros el 10 de mayo de 1902 para investigar la epidemia en Uganda. [ 26 ] La Comisión estaba integrada por George Carmichael Low de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres como líder, su colega Aldo Castellani y Cuthbert Christy , un oficial médico de servicio en Bombay, India. [ 27 ] [ 28 ] En ese momento, persistía el debate sobre la etiología; algunos favorecían una infección bacteriana, mientras que otros creían que se trataba de una infección por helmintos . [ 29 ] La primera investigación se centró en Filaria perstans (más tarde renombrada Mansonella perstans ), un pequeño nematodo transmitido por moscas, y bacterias como posibles causas, solo para descubrir que la epidemia no estaba relacionada con estos patógenos. [ 30 ] [ 31 ] El equipo fue descrito como un "grupo mal surtido" [ 31 ] y un "grupo extraño", [ 32 ] y la expedición "un fracaso". [ 21 ] Low, cuya conducta fue descrita como "truculenta y propensa a ofenderse", dejó la Comisión y África después de tres meses. [ 33 ]

En febrero de 1902, el Ministerio de Guerra británico , tras una solicitud de la Royal Society, nombró a David Bruce para dirigir la segunda Comisión de la Enfermedad del Sueño. [ 34 ] Junto con David Nunes Nabarro (del University College Hospital ), Bruce y su esposa se unieron a Castellani y Christy el 16 de marzo. [ 31 ] En noviembre de 1902, Castellani había encontrado tripanosomas en el líquido cefalorraquídeo de una persona infectada. Estaba convencido de que el tripanosoma era el parásito causante de la enfermedad del sueño. Al igual que Low, su conducta fue criticada y la Royal Society se negó a publicar su informe. Se enfureció aún más cuando Bruce le aconsejó que no sacara conclusiones precipitadas sin más pruebas, ya que había muchos otros parásitos que considerar. [ 26 ] Castellani dejó África en abril y publicó su informe como "Sobre el descubrimiento de una especie de Trypanosoma en el líquido cefalorraquídeo de casos de enfermedad del sueño" en The Lancet . [ 35 ] Para entonces, la Royal Society ya había publicado el informe. [ 36 ] En agosto de 1903, Bruce y su equipo establecieron que la enfermedad se transmitía por la mosca tsetsé , Glossina palpalis. [ 37 ] Sin embargo, Bruce no comprendía el ciclo de vida del tripanosoma y creía que los parásitos simplemente se transmitían de una persona a otra. [ 8 ]

Por la misma época, Alemania envió un equipo expedicionario liderado por Robert Koch para investigar la epidemia en Togo y África Oriental. En 1909, uno de los miembros del equipo, Friedrich Karl Kleine, descubrió que el parásito tenía etapas de desarrollo en las moscas tsetse. [ 8 ] Bruce, en la tercera Comisión de Enfermedad del Sueño (1908-1912) que incluía a Albert Ernest Hamerton, HR Bateman y Frederick Percival Mackie , estableció el ciclo de desarrollo básico por el que debe pasar el tripanosoma en la mosca tsetse . [ 38 ] [ 39 ] Una pregunta abierta, señalada por Bruce en esta etapa, era cómo el tripanosoma encuentra su camino a las glándulas salivales. Muriel Robertson , [ 40 ] [ 41 ] en experimentos llevados a cabo entre 1911 y 1912, estableció cómo los tripanosomas ingeridos finalmente llegan a las glándulas salivales de la mosca.

Descubrimiento de tripanosomas humanos

El cirujano colonial británico Robert Michael Forde fue el primero en encontrar el parásito en humanos. Lo encontró en un capitán de barco de vapor inglés que fue ingresado en un hospital en Bathurst, Gambia, en 1901. [ 8 ] Su informe de 1902 indica que creía que se trataba de una especie de gusano filarial. [ 13 ] A partir de la misma persona, el colega de Forde, Joseph Everett Dutton, lo identificó como un protozoo perteneciente al género Trypanosoma. [ 15 ] Conociendo las características distintivas, Dutton propuso un nuevo nombre de especie en 1902:

Por lo tanto, en la actualidad es imposible determinar con certeza la especie, pero si tras un estudio más exhaustivo se encontrara que difiere de otros tripanosomas patógenos, sugeriría que se le denominara Trypanosoma gambiense. [ 42 ]

Otro tripanosoma humano (ahora llamado T. brucei rhodesiense ) fue descubierto por los parasitólogos británicos John William Watson Stephens y Harold Benjamin Fantham. [ 8 ] En 1910, Stephens observó en su infección experimental en ratas que el tripanosoma, obtenido de un individuo de Rodesia del Norte (más tarde Zambia), no era el mismo que T. gambiense . La fuente del parásito, un inglés que viajaba por Rodesia, fue encontrado con los parásitos en sangre en 1909, y fue transportado e ingresado en el Royal Southern Hospital de Liverpool bajo el cuidado de Ronald Ross . [ 15 ] Fantham describió la morfología del parásito y descubrió que era un tripanosoma diferente. [ 43 ] [ 44 ]

Subespecie

T. brucei es un complejo de especies que incluye: [ 45 ]

  1. T. brucei brucei causa la tripanosomiasis animal , junto con otras especies de Trypanosoma . T. b. brucei no es infeccioso para los humanos debido a su susceptibilidad a la lisis por el factor lítico de tripanosomas-1 (TLF-1), [ 46 ] [ 47 ] un tipo de partícula HDL producida por los humanos como una de las defensas inmunitarias innatas. [ 48 ] Sin embargo, está estrechamente relacionado con la subespecie infectante para los humanos y comparte características fundamentales con ella. [ 49 ] Solo en raras ocasiones T. b. brucei puede infectar a un humano. [ 50 ]
  2. T. brucei equiperdum .
  3. T. brucei evansi .
  4. T. brucei gambiense causa tripanosomiasis crónica de inicio lento en humanos. Es más común en África central y occidental, donde se cree que los humanos son el reservorio principal . [ 51 ] En 1973, David Hurst Molyneux fue el primero en encontrar infección de esta cepa en animales salvajes y domésticos . [ 52 ] [ 53 ] Desde 2002, hay varios informes que muestran que los animales, incluido el ganado vacuno , también están infectados. [ 53 ] Es responsable del 98% de todos los casos de tripanosomiasis humana africana, [ 54 ] y es aproximadamente 100% mortal si no se trata. [ 55 ]
  5. T. brucei rhodesiense causa tripanosomiasis aguda de inicio rápido en humanos. Este parásito altamente zoonótico es prevalente en el sur y el este de África, donde se cree que los animales de caza y el ganado son el principal reservorio. [ 51 ] [ 54 ]

Las subespecies no se pueden distinguir por su estructura, ya que todas son idénticas bajo el microscopio. La ubicación geográfica es la principal distinción. [ 54 ] Se han desarrollado marcadores moleculares para la identificación individual. El gen asociado a la resistencia al suero ( SRA ), que confiere resistencia a TLF-1, se utiliza para diferenciar T. b. rhodesiense de otras subespecies. [ 56 ] El gen TgsGP , que se encuentra solo en T. b. gambiense de tipo 1 , también es una distinción específica entre las cepas de T. b. gambiense . También confiere resistencia a TLF-1. [ 57 ] ( T. b. gambiense del grupo 1 tiene dos mecanismos para la resistencia a TLF-1: TgsGP y una regulación negativa del receptor Hp.Hb.) [ 58 ]

Las subespecies carecen de muchas de las características comúnmente consideradas necesarias para constituir la monofilia . Existen diferencias mínimas en el genoma nuclear y, en ocasiones, un intercambio genético continuo entre las "subespecies". [ 59 ] Se sabe que algunas "subespecies" también tienen más de un origen. [ 60 ] Y estas similitudes genéticas también dan lugar a huéspedes y síntomas superpuestos. Por ello, Lukeš et al. , 2022 propone una nueva polifilia por ecotipo . [ 59 ]

Etimología

El nombre del género deriva de dos palabras griegas: τρυπανον ( trypanon o trupanon ), que significa "perforador" o "taladro", en referencia al movimiento en espiral; [ 61 ] y σῶμα ( sôma ), que significa "cuerpo". [ 62 ] [ 63 ] El nombre específico se debe a David Bruce, quien descubrió los parásitos en 1894. [ 6 ] [ 7 ] Las subespecies, las cepas humanas, reciben su nombre de las regiones de África donde se identificaron por primera vez: T. brucei gambiense fue descrito a partir de un inglés en Gambia en 1901; T. brucei rhodesiense fue encontrado a partir de otro inglés en Rodesia del Norte en 1909. [ 15 ]

Estructura

Micrografía SEM en falso color de la forma procíclica encontrada en el intestino medio de la mosca tsetsé. El cuerpo celular se muestra en naranja y el flagelo en rojo. 84 píxeles/μm.

T. brucei es una célula eucariota unicelular típica , y mide de 8 a 50 μm de longitud. Tiene un cuerpo alargado con forma aerodinámica y ahusada. Su membrana celular (llamada película) encierra los orgánulos celulares, incluyendo el núcleo , las mitocondrias , el retículo endoplasmático , el aparato de Golgi y los ribosomas . Además, hay un orgánulo inusual llamado cinetoplasto , que es un complejo de miles de círculos interconectados de ADN mitocondrial conocidos como minicírculos y maxicírculos. [ 64 ] El cinetoplasto se encuentra cerca del cuerpo basal , del cual es indistinguible al microscopio. Del cuerpo basal surge un único flagelo que se extiende hacia el extremo anterior. A lo largo de la superficie del cuerpo, el flagelo está unido a la membrana celular formando una membrana ondulada. Solo la punta del flagelo está libre en el extremo anterior. [ 65 ] La superficie celular de la forma sanguínea presenta una densa capa de glicoproteínas de superficie variantes (VSG) que es reemplazada por una capa igualmente densa de prociclinas cuando el parásito se diferencia en la fase procíclica en el intestino medio de la mosca tsetsé. [ 66 ]

Las seis principales morfologías de los tripanosomátidos. Las diferentes etapas del ciclo de vida de T. brucei se clasifican en las categorías morfológicas de tripomastigote y epimastigote.

Los tripanosomátidos muestran varias clases diferentes de organización celular, de las cuales dos son adoptadas por T. brucei en diferentes etapas del ciclo de vida: [ 65 ]

  • Epimastigote , que se encuentra en la mosca tsetsé. Su cinetoplasto y cuerpo basal se ubican por delante del núcleo, con un flagelo largo unido al cuerpo celular. El flagelo parte del centro del cuerpo.
  • Tripomastigote , que se encuentra en huéspedes mamíferos. El cinetoplasto y el cuerpo basal se ubican posteriormente al núcleo. El flagelo surge del extremo posterior del cuerpo.
Estructura flagelar

Estos nombres derivan del griego mastig- que significa látigo , en referencia al flagelo con forma de látigo del tripanosoma. El flagelo del tripanosoma tiene dos estructuras principales. Está formado por un axonema flagelar típico, que se encuentra paralelo a la varilla paraflagelar , [ 67 ] una estructura reticular de proteínas única de los kinetoplástidos , euglenoides y dinoflagelados . [ 68 ] [ 69 ]

Los microtúbulos del axonema flagelar se disponen en la configuración normal 9+2, orientados con el extremo + en el extremo anterior y el extremo − en el cuerpo basal. La estructura del citoesqueleto se extiende desde el cuerpo basal hasta el cinetoplasto. El flagelo se une al citoesqueleto del cuerpo celular principal mediante cuatro microtúbulos especializados, que discurren paralelos y en la misma dirección que la tubulina flagelar. [ 70 ] [ 71 ]

La función flagelar es doble: locomoción mediante oscilaciones a lo largo del flagelo y el cuerpo celular unidos en el torrente sanguíneo humano y el intestino de la mosca tsetsé, [ 72 ] [ 73 ] y unión al epitelio de la glándula salival de la mosca durante la etapa epimastigote. [ 61 ] [ 74 ] El flagelo impulsa el cuerpo de tal manera que el axonema genera la oscilación y se crea una onda flagelar a lo largo de la membrana ondulante. Como resultado, el cuerpo se mueve en un patrón de sacacorchos. [ 61 ] En los flagelos de otros organismos, el movimiento comienza desde la base hacia la punta, mientras que en T. brucei y otros tripanosomátidos, el movimiento se origina en la punta y progresa hacia la base, forzando al cuerpo a moverse en la dirección de la punta del flagelo. [ 74 ]

Ciclo vital

Ciclo vital

T. brucei completa su ciclo de vida entre la mosca tsetsé (del género Glossina ) y huéspedes mamíferos, incluidos humanos, ganado vacuno, caballos y animales salvajes. En ambientes estresantes, T. brucei produce exosomas que contienen el ARN líder empalmado y utiliza el sistema de complejos de clasificación endosómica requeridos para el transporte (ESCRT) para secretarlos como vesículas extracelulares . [ 75 ] Cuando son absorbidas por otros tripanosomas, estas vesículas extracelulares provocan un movimiento repulsivo que las aleja de la zona y, por lo tanto, de ambientes adversos. [ 75 ]

En el huésped mamífero

La infección se produce cuando una mosca tsetsé vectora pica a un huésped mamífero. La mosca inyecta los tripomastigotes metacíclicos en el tejido cutáneo. Los tripomastigotes entran en el sistema linfático y en el torrente sanguíneo. Los tripomastigotes iniciales son cortos y rechonchos (SS). [ 76 ] Están protegidos del sistema inmunitario del huésped mediante la producción de variaciones antigénicas llamadas glicoproteínas de superficie variantes en la superficie de su cuerpo. [ 1 ] Una vez dentro del torrente sanguíneo, crecen hasta convertirse en formas largas y delgadas (LS). Luego, se multiplican por fisión binaria . Algunas de las células hijas vuelven a ser cortas y rechonchas. [ 77 ] [ 78 ] [ 2 ] Algunas permanecen como formas intermedias, representando una etapa de transición entre las formas largas y cortas. [ 54 ] Las formas largas y delgadas pueden penetrar el endotelio de los vasos sanguíneos e invadir los tejidos extravasculares, incluido el sistema nervioso central (SNC) [ 72 ] y la placenta en mujeres embarazadas. [ 79 ]

A veces, los animales salvajes pueden infectarse con la mosca tsetsé y actúan como reservorios. En estos animales, no producen la enfermedad, pero el parásito vivo puede transmitirse de nuevo a los huéspedes normales. [ 76 ] Además de la preparación para ser ingerido y transmitido a otro huésped por una mosca tsetsé, la transición de LS a SS en el mamífero sirve para prolongar la vida del huésped : controlar la parasitemia ayuda a aumentar la duración total de transmisión de cualquier huésped infestado en particular. [ 78 ] [ 2 ]

En la mosca tsetsé

A diferencia de los mosquitos anofelinos y los flebótomos que transmiten otras infecciones protozoarias en las que solo participan las hembras, ambos sexos de las moscas tsetse se alimentan de sangre y transmiten tripanosomas por igual. [ 80 ] Los tripomastigotes cortos y rechonchos (SS) son ingeridos por las moscas tsetse durante una comida de sangre. [ 78 ] [ 2 ] La supervivencia en el intestino medio de la tsetse es una razón de las adaptaciones particulares de la etapa SS. [ 78 ] [ 2 ] Los tripomastigotes entran en el intestino medio de la mosca donde se convierten en tripomastigotes procíclicos al reemplazar su VSG con otras cubiertas de proteínas llamadas prociclinas . [ 1 ] Debido a que la mosca enfrenta daño digestivo por factores inmunes en la comida de sangre , produce serpinas para suprimir la infección. Las serpinas, incluidas GmmSRPN3 , GmmSRPN5 , GmmSRPN9 y, especialmente, GmmSRPN10 , son luego secuestradas por el parásito para facilitar su propia infección del intestino medio, utilizándolas para inactivar los factores tripanolíticos de la ingesta de sangre que, de otro modo, harían que la mosca huésped fuera inhóspita. [ 81 ] : 346

Los tripomastigotes procíclicos atraviesan la matriz peritrófica, experimentan una ligera elongación y migran a la parte anterior del intestino medio como tripomastigotes mesocíclicos largos no proliferativos. Al llegar al proventrículo, se vuelven más delgados y experimentan una reorganización citoplasmática para dar lugar a epimastigotes proliferativos. [ 80 ] Los epimastigotes se dividen asimétricamente para producir epimastigotes largos y cortos. El epimastigote largo no puede moverse a otros lugares y simplemente muere por apoptosis . [ 82 ] [ 83 ] El epimastigote corto migra desde el proventrículo a través del intestino anterior y la probóscide hasta las glándulas salivales , donde se adhiere al epitelio de la glándula salival. [ 61 ] Incluso todas las formas cortas no logran migrar completamente a las glándulas salivales, ya que la mayoría perecen en el camino; solo hasta cinco pueden sobrevivir. [ 80 ] [ 84 ]

En las glándulas salivales, los supervivientes experimentan fases de reproducción. El primer ciclo es una mitosis igual mediante la cual una célula madre produce dos epimastigotes hijos similares. Estos permanecen adheridos al epitelio. Esta fase es la principal reproducción en la primera etapa de la infección para asegurar un número suficiente de parásitos en la glándula salival. [ 80 ] El segundo ciclo, que generalmente ocurre en la etapa tardía de la infección, implica una mitosis desigual que produce dos células hijas diferentes a partir del epimastigote madre. Una hija es un epimastigote que permanece no infeccioso y la otra es un tripomastigote. [ 85 ] El tripomastigote se desprende del epitelio y se transforma en tripomastigotes cortos y rechonchos. Las prociclinas de superficie son reemplazadas por VSG y se convierten en tripomastigotes metacíclicos infecciosos. [ 54 ] El desarrollo completo en la mosca tarda aproximadamente 20 días. [ 76 ] [ 77 ] Se inyectan en el huésped mamífero junto con la saliva al morder, y se conocen como salivarios. [ 80 ]

En el caso de T. b. brucei que infecta a Glossina palpalis gambiensis , el parásito altera el proteoma de la cabeza de la mosca y provoca cambios de comportamiento, como un aumento innecesario en la frecuencia de alimentación, lo que incrementa las oportunidades de transmisión. Esto se relaciona con una alteración del metabolismo de la glucosa que genera una necesidad percibida de más calorías. (El cambio metabólico, a su vez, se debe a la ausencia total de glucosa-6-fosfato 1-deshidrogenasa en las moscas infectadas). La síntesis de neurotransmisores monoaminérgicos también se ve alterada: se induce la producción de L-aminoácido aromático descarboxilasa , implicada en la síntesis de dopamina y serotonina , y de la proteína hipersensible a la α-metildopa . Esto es similar a las alteraciones observadas en los proteomas de la cabeza de otros vectores dípteros infectados por otros parásitos eucariotas de mamíferos. [ 86 ]

Reproducción

Fisión binaria

Ciclo celular del tripanosoma (forma procíclica)

La reproducción de T. brucei es inusual en comparación con la mayoría de los eucariotas. La membrana nuclear permanece intacta y los cromosomas no se condensan durante la mitosis. El cuerpo basal, a diferencia del centrosoma de la mayoría de las células eucariotas, no participa en la organización del huso y, en cambio, interviene en la división del cinetoplasto. Los eventos de la reproducción son: [ 65 ]

  1. El cuerpo basal se duplica y ambos permanecen asociados al cinetoplasto. Cada cuerpo basal forma un flagelo independiente.
  2. Posteriormente, se sintetiza el ADN del cinetoplasto y este se divide, produciéndose la separación de los dos cuerpos basales.
  3. El ADN nuclear se sintetiza mientras un nuevo flagelo se extiende desde el cuerpo basal, más joven y posterior.
  4. El núcleo experimenta mitosis.
  5. La citocinesis progresa de anterior a posterior.
  6. La división se completa con la abscisión .

Mitosis

En la década de 1980, los análisis de ADN de las etapas de desarrollo de T. brucei comenzaron a indicar que el tripomastigote en la mosca tsetse experimenta meiosis , es decir, una etapa de reproducción sexual. [ 87 ] Pero no siempre es necesario para un ciclo de vida completo. [ 88 ] La existencia de proteínas específicas de la meiosis se informó en 2011. [ 89 ] Los gametos haploides (células hijas producidas después de la meiosis) se descubrieron en 2014. Los gametos haploides similares a tripomastigotes pueden interactuar entre sí a través de sus flagelos y experimentar fusión celular (el proceso se llama singamia). [ 90 ] [ 91 ] Por lo tanto, además de la fisión binaria, T. brucei puede multiplicarse por reproducción sexual. Los tripanosomas pertenecen al supergrupo Excavata y son uno de los linajes divergentes más antiguos entre los eucariotas. [ 92 ] El descubrimiento de la reproducción sexual en T. brucei apoya la hipótesis de que la meiosis y la reproducción sexual son características ancestrales y ubicuas de los eucariotas. [ 93 ]

Infección y patogenicidad

Los insectos vectores de T. brucei son diferentes especies de mosca tsetsé (género Glossina ). Los principales vectores de T. b. gambiense , causante de la enfermedad del sueño de África Occidental, son G. palpalis , G. tachinoides y G. fuscipes . Mientras que los principales vectores de T. b. rhodesiense , causante de la enfermedad del sueño de África Oriental, son G. morsitans , G. pallidipes y G. swynnertoni . La tripanosomiasis animal se transmite por una docena de especies de Glossina . [ 94 ]

En etapas posteriores de una infección por T. brucei en un huésped mamífero, el parásito puede migrar del torrente sanguíneo para infectar también la linfa y el líquido cefalorraquídeo. Es bajo esta invasión tisular que los parásitos producen la enfermedad del sueño. [ 76 ]

Además de la principal forma de transmisión a través de la mosca tsetsé, T. brucei puede transmitirse entre mamíferos mediante el intercambio de fluidos corporales, como por transfusión de sangre o contacto sexual, aunque se cree que esto es poco frecuente. [ 95 ] [ 96 ] Los recién nacidos pueden infectarse (transmisión vertical o congénita) a partir de madres infectadas. [ 97 ]

Quimioterapia

Hay cuatro fármacos generalmente recomendados para el tratamiento de primera línea de la tripanosomiasis africana: suramina desarrollada en 1921, pentamidina desarrollada en 1941, melarsoprol desarrollado en 1949 y eflornitina desarrollada en 1990. [ 98 ] [ 99 ] Estos fármacos no son completamente efectivos y son tóxicos para los humanos. [ 100 ] Además, se ha desarrollado resistencia a los fármacos en los parásitos contra todos los fármacos. [ 101 ] Los fármacos tienen una aplicación limitada ya que son efectivos contra cepas específicas de T. brucei y las etapas del ciclo de vida de los parásitos. La suramina se usa solo para la infección de primera etapa de T. b. rhodesiense , la pentamidina para la infección de primera etapa de T. b. gambiense y la eflornitina para la infección de segunda etapa de T. b. gambiense . El melarsopol es el único fármaco eficaz contra los dos tipos de parásito en ambas etapas de la infección, [ 102 ] pero es altamente tóxico, de tal manera que el 5% de los individuos tratados mueren por daño cerebral ( encefalopatía reactiva ). [ 103 ] Otro fármaco, el nifurtimox , recomendado para la enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana), es en sí mismo un fármaco débil, pero en combinación con melarsopol, se utiliza como medicamento de primera línea contra la infección de segunda etapa de T. b. gambiense. [ 104 ] [ 105 ]

Históricamente, los compuestos de arsénico y mercurio se introdujeron a principios del siglo XX, con éxito particularmente en infecciones animales. [ 106 ] [ 107 ] El médico alemán Paul Ehrlich y su colaborador japonés Kiyoshi Shiga desarrollaron el primer fármaco tripanocida específico en 1904 a partir de un colorante, el rojo de tripano, al que llamaron Trypanroth. [ 108 ] Estas preparaciones químicas solo eran efectivas en dosis altas y tóxicas, y no eran adecuadas para uso clínico. [ 109 ]

La tripanosomiasis animal se trata con seis fármacos: aceturato de diminazeno , homidio (bromuro de homidio y cloruro de homidio), cloruro de isometamidio , melarsomina , quinapiramina y suramina. Todos son altamente tóxicos para los animales, [ 110 ] y la resistencia a los fármacos es frecuente. [ 111 ] El homidio es el primer fármaco antitripanosómico de prescripción. Se desarrolló como un compuesto modificado de la fenantridina, que en 1938 se descubrió que tenía actividad tripanocida contra el parásito bovino, T. congolense . [ 112 ] Entre sus productos, el bromuro de dimidio y sus derivados se utilizaron por primera vez en 1948 en casos animales en África, [ 113 ] [ 114 ] [ 115 ] y se conocieron como homidio (o como bromuro de etidio en biología molecular [ 116 ] ). [ 117 ] [ 118 ]

Desarrollo de fármacos

El principal desafío contra la enfermedad humana ha sido encontrar fármacos que atraviesen fácilmente la barrera hematoencefálica. El fármaco más reciente que ha entrado en uso clínico es el fexinidazol, pero también se han obtenido resultados prometedores con el fármaco benzoxaborol acoziborol (SCYX-7158). Este fármaco se encuentra actualmente en evaluación como tratamiento oral de dosis única, lo que representa una gran ventaja en comparación con los fármacos utilizados actualmente. Otro campo de investigación que se ha estudiado ampliamente en Trypanosoma brucei es el de dirigirse a su metabolismo de nucleótidos. [ 119 ] Los estudios sobre el metabolismo de nucleótidos han llevado tanto al desarrollo de análogos de adenosina que parecen prometedores en estudios con animales, como al hallazgo de que la regulación negativa del transportador de adenosina P2 es una forma común de adquirir resistencia parcial a los fármacos de las familias de fármacos arsenicales de melaminofenilo y diamidínicos (que contienen melarsoprol y pentamidina, respectivamente). [ 119 ] Esto es particularmente problemático con el fármaco veterinario aceturato de diminazeno. La absorción y degradación de fármacos son dos aspectos fundamentales a considerar para evitar el desarrollo de resistencia a los medicamentos. En el caso de los análogos de nucleósidos, deben ser absorbidos por el transportador de nucleósidos P1 (en lugar del P2) y, además, deben ser resistentes a la degradación en el parásito. [ 120 ] [ 121 ]

Fitoquímicos. Algunos fitoquímicos han mostrado resultados prometedores en la investigación contra la cepa T. b. brucei . [ 122 ] Aderbauer et al. , 2008 y Umar et al. , 2010 encontraron que Khaya senegalensis es eficaz in vitro e Ibrahim et al. , 2013 y 2008 in vivo (en ratas ). [ 122 ] Ibrahim et al. , 2013 encontraron que una dosis menor reduce la parasitemia por esta subespecie y una dosis mayor es curativa y previene el daño. [ 122 ]

Distribución

T. brucei solo se encuentra en las zonas azules.

T. brucei se encuentra donde sus vectores, la mosca tsetsé, son prevalentes en África continental. Es decir, en las áreas de selva tropical ( Af ), monzón tropical ( Am ) y sabana tropical ( Aw ) de África continental. [ 65 ] Por lo tanto, la región ecuatorial de África se denomina el cinturón de la "enfermedad del sueño". Sin embargo, el tipo específico de tripanosoma difiere según la geografía. T. b. rhodesiense se encuentra principalmente en África Oriental, mientras que T. b. gambiense se encuentra en África Central y Occidental.

Impacto

T. brucei es una de las principales causas de enfermedades del ganado en el África subsahariana . [ 2 ] [ 123 ] Por lo tanto, es motivo de gran preocupación veterinaria y una de las mayores limitaciones para la agricultura en África y la vida económica del África subsahariana. [ 2 ] [ 123 ]

Evolución

Trypanosoma brucei gambiense evolucionó a partir de un único progenitor hace aproximadamente 10 000 años. [ 124 ] Está evolucionando asexualmente y su genoma muestra el efecto Meselson . [ 124 ]

Genética

Existen dos subpoblaciones de T. b. gambiense que poseen dos grupos distintos que difieren en genotipo y fenotipo. El grupo 2 es más similar a T. b. brucei que el grupo 1 T. b. gambiense . [ 125 ]

Todos los T. b. gambiense son resistentes a la acción letal de un componente del suero: el factor lítico del tripanosoma (TLF), del cual existen dos tipos: TLF-1 y TLF-2. Los parásitos T. b. gambiense del grupo 1 evitan la absorción de las partículas de TLF, mientras que los del grupo 2 son capaces de neutralizar o compensar los efectos del TLF. [ 126 ]

En contraste, la resistencia en T. b. rhodesiense depende de la expresión de un gen asociado a la resistencia al suero (SRA). [ 127 ] Este gen no se encuentra en T. b. gambiense . [ 128 ]

genoma

El genoma de T. brucei está compuesto por: [ 129 ]

  • 11 pares de cromosomas grandes de 1 a 6 pares de megabases.
  • De 3 a 5 cromosomas intermedios de 200 a 500 pares de kilobases.
  • Alrededor de 100 minicromosomas de entre 50 y 100 pares de kilobases. Estos pueden estar presentes en múltiples copias por genoma haploide .

La mayoría de los genes se encuentran en los cromosomas grandes, mientras que los minicromosomas solo contienen genes VSG . El genoma ha sido secuenciado y está disponible en GeneDB . [ 130 ]

El genoma mitocondrial se encuentra condensado en el cinetoplasto , una característica inusual y única de los protozoos cinetoplástidos. El cinetoplasto y el cuerpo basal del flagelo están fuertemente asociados mediante una estructura citoesquelética [ 131 ].

En 1993, se identificó una nueva base, ß-d-glucopiranosiloximetiluracilo ( base J ), ​​en el ADN nuclear de T. brucei. [ 132 ]

Recubrimiento VSG

La superficie de T. brucei y otras especies de tripanosomas está cubierta por una densa capa externa llamada glicoproteína de superficie variante (VSG). [ 133 ] Las VSG son proteínas de 60 kDa que se empaquetan densamente (~5 millones de moléculas) para formar una  capa superficial de 12–15 nm. Los dímeros de VSG constituyen aproximadamente el 90% de todas las proteínas de la superficie celular en los tripanosomas. También constituyen aproximadamente el 10% de la proteína celular total. Por esta razón, estas proteínas son altamente inmunogénicas y una respuesta inmune dirigida contra una capa de VSG específica matará rápidamente a los tripanosomas que expresen esta variante. Sin embargo, con cada división celular existe la posibilidad de que la progenie cambie la expresión para modificar la VSG que se expresa. [ 133 ] [ 134 ]

Esta cubierta VSG permite que una población infectante de T. brucei evada persistentemente el sistema inmunitario del huésped , permitiendo una infección crónica. VSG es altamente inmunogénico , y una respuesta inmunitaria generada contra una cubierta VSG específica mata rápidamente a los tripanosomas que expresan esta variante. La muerte de tripanosomas mediada por anticuerpos también se puede observar in vitro mediante un ensayo de lisis mediada por complemento . Sin embargo, con cada división celular existe la posibilidad de que una o ambas progenies cambien la expresión para cambiar el VSG que se está expresando. La frecuencia de cambio de VSG se ha medido en aproximadamente 0,1% por división. [ 135 ] Como las poblaciones de T. brucei pueden alcanzar un tamaño máximo de 10 11 dentro de un huésped [ 136 ] esta rápida tasa de cambio asegura que la población de parásitos sea típicamente muy diversa. [ 137 ] [ 138 ] Debido a que la inmunidad del huésped contra un VSG específico no se desarrolla de inmediato, algunos parásitos habrán cambiado a una variante de VSG antigénicamente distinta y pueden multiplicarse y continuar la infección. El efecto clínico de este ciclo son sucesivas "olas" de parasitemia (tripanosomas en la sangre). [ 133 ]

La expresión de los genes VSG ocurre a través de varios mecanismos que aún no se comprenden completamente. [ 139 ] El VSG expresado puede cambiarse ya sea activando un sitio de expresión diferente (y por lo tanto cambiando para expresar el VSG en ese sitio), o cambiando el gen VSG en el sitio activo a una variante diferente. El genoma contiene muchos cientos si no miles de genes VSG , tanto en minicromosomas como en secciones repetidas ('matrices') en el interior de los cromosomas. Estos son transcripcionalmente silenciosos, típicamente con secciones omitidas o codones de parada prematuros, pero son importantes en la evolución de nuevos genes VSG. Se estima que hasta el 10% del genoma de T. brucei puede estar compuesto por genes o pseudogenes VSG . Se cree que cualquiera de estos genes puede moverse al sitio activo por recombinación para la expresión. [ 134 ] El silenciamiento de VSG se debe en gran medida a los efectos de las variantes de histonas H3.V y H4.V. Estas histonas provocan cambios en la estructura tridimensional del genoma de T. brucei que resultan en una falta de expresión. Los genes VSG se ubican típicamente en las regiones subteloméricas de los cromosomas, lo que facilita su silenciamiento cuando no se utilizan. [ 140 ] [ 141 ] Aún no se ha demostrado si la regulación del cambio de VSG es puramente estocástica o si los estímulos ambientales afectan la frecuencia de cambio. El cambio está vinculado a dos factores: variación en la activación de genes VSG individuales; y diferenciación a la etapa "corta y rechoncha" - desencadenada por condiciones de alta densidad de población - que es la etapa de transmisión entre hospedadores no reproductiva. [ 81 ] A partir de 2021También permanece sin explicación cómo se produce esta transición y cómo se elige el siguiente gen de proteína de superficie. [ 2 ] Estas cuestiones de variación antigénica en T. brucei y otros parásitos se encuentran entre las más interesantes en el campo de las infecciones . [ 2 ]

Asesinato mediante suero humano y resistencia al asesinato mediante suero humano.

Trypanosoma brucei brucei no infecta a los humanos porque es susceptible a los factores tripanolíticos del sistema inmunitario innato presentes en el suero de algunos primates, incluidos los humanos. Estos factores tripanolíticos se han identificado como dos complejos séricos denominados factores tripanolíticos (TLF-1 y -2), ambos con proteína relacionada con la haptoglobina (HPR) y apolipoproteína LI (ApoL1). TLF-1 pertenece a la familia de partículas de lipoproteínas de alta densidad, mientras que TLF-2 es un complejo de unión a proteínas séricas de alto peso molecular relacionado. [ 142 ] [ 143 ] Los componentes proteicos de TLF-1 son la proteína relacionada con la haptoglobina (HPR), la apolipoproteína L-1 (apoL-1) y la apolipoproteína A-1 (apoA-1). Estas tres proteínas se localizan dentro de partículas esféricas que contienen fosfolípidos y colesterol. Los componentes proteicos de TLF-2 incluyen IgM y apolipoproteína AI. [ 144 ]

Los factores tripanolíticos se encuentran solo en unas pocas especies, incluyendo humanos, gorilas , mandriles , babuinos y mangabeyes hollín . Esto parece deberse a que la proteína relacionada con la haptoglobina y la apolipoproteína L-1 son exclusivas de los primates. Esto sugiere que estos genes se originaron en el genoma de los primates hace entre 25  y 35  millones de años . [ 145 ]

Las subespecies infecciosas humanas T. b. gambiense y T. b. rhodesiense han desarrollado mecanismos de resistencia a los factores tripanolíticos, que se describen a continuación.

Apolipoproteína 1

ApoL1 pertenece a una familia de seis genes, ApoL1-6, que surgieron por duplicación en tándem. Estas proteínas participan normalmente en la apoptosis o la muerte autofágica del huésped y poseen un dominio de homología Bcl-2 3. [ 146 ] ApoL1 ha sido identificado como el componente tóxico implicado en la tripanólisis. [ 147 ] Las ApoL han estado sujetas a una evolución selectiva reciente, posiblemente relacionada con la resistencia a patógenos. [ 148 ]

El gen que codifica la ApoL1 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 22 (22q12.3). Las variantes de este gen, denominadas G1 y G2, brindan protección contra T. b. rhodesiense . [ 149 ] Estos beneficios no están exentos de inconvenientes, ya que se ha identificado una glomerulopatía específica por ApoL1 . [ 149 ] [ 150 ] Esta glomerulopatía podría ayudar a explicar la mayor prevalencia de hipertensión en las poblaciones africanas. [ 151 ]

El gen codifica una proteína de 383 residuos, incluyendo un péptido señal típico de 12 aminoácidos. [ 152 ] La proteína plasmática es un polipéptido de cadena simple con una masa molecular aparente de 42 kilodaltons. ApoL1 tiene un dominio formador de poros de membrana funcionalmente similar al de las colicinas bacterianas . [ 153 ] Este dominio está flanqueado por el dominio de direccionamiento de membrana y ambos dominios son necesarios para la eliminación del parásito.

Dentro del riñón, la ApoL1 se encuentra en los podocitos de los glomérulos , el epitelio tubular proximal y el endotelio arteriolar. [ 154 ] Tiene una alta afinidad por el ácido fosfatídico y la cardiolipina , y puede ser inducida por el interferón gamma y el factor de necrosis tumoral alfa. [ 155 ]

Hpr

La Hpr es idéntica en un 91 % a la haptoglobina (Hp), una proteína sérica abundante de fase aguda que posee una alta afinidad por la hemoglobina (Hb). Cuando la Hb se libera de los eritrocitos que sufren hemólisis intravascular, la Hp forma un complejo con la Hb, y estos son eliminados de la circulación por el receptor depurador CD163 . A diferencia del complejo Hp-Hb, el complejo Hpr-Hb no se une al CD163 y la concentración sérica de Hpr parece no verse afectada por la hemólisis. [ 156 ]

Mecanismo de muerte

La asociación de HPR con la hemoglobina permite la unión y captación de TLF-1 a través del receptor de haptoglobina-hemoglobina del tripanosoma (TbHpHbR). [ 157 ] TLF-2 entra en los tripanosomas independientemente de TbHpHbR. [ 157 ] La captación de TLF-1 aumenta cuando el nivel de haptoglobina es bajo. TLF-1 supera a la haptoglobina y se une a la hemoglobina libre en el suero. Sin embargo, la ausencia total de haptoglobina se asocia con una menor tasa de eliminación por el suero. [ 158 ]

El receptor de haptoglobina-hemoglobina del tripanosoma es un haz alargado de tres hélices alfa con una pequeña cabeza distal de membrana. [ 159 ] Esta proteína se extiende por encima de la capa de glicoproteína superficial variante que rodea al parásito.

El primer paso en el mecanismo de muerte es la unión de TLF a receptores de alta afinidad —los receptores de haptoglobina-hemoglobina— que se encuentran en el bolsillo flagelar del parásito. [ 157 ] [ 160 ] El TLF unido es endocitado a través de vesículas recubiertas y luego transportado a los lisosomas del parásito . ApoL1 es el principal factor letal en los TLF y mata a los tripanosomas después de insertarse en las membranas endosomales / lisosomales . [ 147 ] Después de la ingestión por el parásito, la partícula TLF-1 es transportada al lisosoma donde ApoL1 es activada por un cambio conformacional mediado por pH. Después de la fusión con el lisosoma , el pH baja de ~7 a ~5. Esto induce un cambio conformacional en el dominio de direccionamiento de membrana de ApoL1 que a su vez hace que se abra una bisagra unida por puente salino. Esto libera la ApoL1 de la partícula de HDL para que se inserte en la membrana lisosomal. La proteína ApoL1 crea entonces poros aniónicos en la membrana, lo que provoca la despolarización de la misma, una entrada continua de cloruro y la consiguiente hinchazón osmótica del lisosoma . Esta entrada, a su vez, provoca la ruptura del lisosoma y la posterior muerte del parásito. [ 161 ]

Mecanismos de resistencia: T. b. gambiense

Trypanosoma brucei gambiense causa el 97% de los casos humanos de enfermedad del sueño. La resistencia a ApoL1 está mediada principalmente por la lámina β hidrofóbica de la glicoproteína específica de T. b. gambiense . [ 162 ] Otros factores involucrados en la resistencia parecen ser un cambio en la actividad de la proteasa de cisteína y la inactivación de TbHpHbR debido a una sustitución de leucina por serina (L210S) en el codón 210. [ 162 ] Esto se debe a una mutación de timidina a citosina en la segunda posición del codón. [ 163 ]

Estas mutaciones podrían haber evolucionado debido a la coexistencia de la malaria en las zonas donde se encuentra este parásito. [ 162 ] Los niveles de haptoglobina son bajos en la malaria debido a la hemólisis que se produce con la liberación de los merozoítos en la sangre. La ruptura de los eritrocitos libera hemo libre en la sangre, donde se une a la haptoglobina. El hemo es eliminado de la sangre junto con la haptoglobina unida por el sistema reticuloendotelial . [ 164 ]

Mecanismos de resistencia: T. b. rhodesiense

Trypanosoma brucei rhodesiense depende de un mecanismo de resistencia diferente: la proteína asociada a la resistencia al suero (SRA). El gen SRA es una versión truncada del antígeno de superficie principal y variable del parásito, la glicoproteína de superficie variante. [ 165 ] Sin embargo, tiene poca similitud (baja homología de secuencia) con el gen VSG (<25%). SRA es un gen asociado al sitio de expresión en T. b. rhodesiense y se encuentra corriente arriba de los VSG en el sitio de expresión telomérico activo. [ 166 ] La proteína se localiza principalmente en pequeñas vesículas citoplasmáticas entre el bolsillo flagelar y el núcleo. En T. b. rhodesiense, el TLF se dirige a los endosomas que contienen SRA , mientras que aún existe cierta controversia sobre su presencia en el lisosoma . [ 147 ] [ 167 ] SRA se une a ApoL1 mediante una interacción de hélice enrollada en el dominio de interacción de ApoL1 con SRA mientras se encuentra dentro del lisosoma del tripanosoma. [ 147 ] Esta interacción impide la liberación de la proteína ApoL1 y la posterior lisis del lisosoma y la muerte del parásito.

Se sabe que los babuinos son resistentes a T. b. rhodesiense . La versión del gen ApoL1 del babuino difiere del gen humano en varios aspectos, incluyendo dos lisinas críticas cerca del extremo C que son necesarias y suficientes para prevenir la unión de ApoL1 del babuino a SRA. [ 168 ] Se ha demostrado que las mutaciones experimentales que permiten que ApoL1 esté protegida de la neutralización por SRA son capaces de conferir actividad tripanolítica sobre T. b. rhodesiense . [ 127 ] Estas mutaciones se asemejan a las encontradas en los babuinos, pero también se asemejan a mutaciones naturales que confieren protección a los humanos contra T. b. rhodesiense y que están relacionadas con la enfermedad renal. [ 149 ]

Véase también

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