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NEDD9

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La proteína 9 regulada negativamente durante el desarrollo expresada en células precursoras neuronales ( NEDD-9 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen NEDD9 . [ 5 ] NEDD-9 también se conoce como potenciador de la filamentación 1 ( EF1 ), proteína relacionada con el sustrato asociado a CRK ( CAS-L ) y miembro 2 de la familia de proteínas de andamiaje Cas ( CASS2 ). Un parálogo importante de este gen es BCAR1 .

Descubrimiento

En 1992, Kumar, et al., describieron por primera vez una etiqueta de secuencia correspondiente a la región 3′ no traducida de NEDD9 basada en la clonación de un grupo de genes expresados ​​predominantemente en el cerebro de ratones embrionarios, pero no adultos, un grupo de genes designados expresados ​​en células precursoras neuronales , regulados negativamente durante el desarrollo. [ 6 ] En 1996, dos grupos describieron independientemente la secuencia completa del gen NEDD9 y proporcionaron un análisis funcional inicial de la proteína NEDD9. Law et al. sobreexpresaron una biblioteca de ADNc humano en S. cerevisiae y examinaron genes que afectaban simultáneamente los controles del ciclo celular y la polaridad celular, induciendo un fenotipo de gemación de levadura filamentosa, y así identificaron la proteína HEF1 (Human Enhancer of Filamentation 1). [ 7 ] Este estudio identificó a HEF1/NEDD9 como un socio interactivo para la quinasa de adhesión focal (FAK), conectándola con la señalización de integrina . Por separado, Minegishi et al. Se clonó el gen que codifica una proteína hiperfosforilada tras la unión de las integrinas β1 en las células T y se planteó la hipótesis de que desempeña un papel en el proceso de coestimulación de las células T , designando a este gen como Cas-L (proteína relacionada con el sustrato asociado a Crk, tipo linfocito ). [ 8 ]

Gene

Las coordenadas genómicas del gen NEDD9 son 6:11,183,530-11,382,580 en el ensamblaje GRCh37, o 6:11,183,298-11,382,348 en el ensamblaje GRCh38. El gen se encuentra en la cadena negativa. La ubicación citogenética es 6p25-p24, según la nomenclatura desarrollada por el comité de nomenclatura de genes de la Organización del Genoma Humano (HUGO) ( HGNC ). NEDD9 es el símbolo aprobado por HGNC. Los identificadores oficiales son 7733 (HGNC), 4739 (Entrez Gene) y ENSG00000111859 (Ensembl). CAS-L, CASL, HEF1, dJ49G10.2, dJ761I2.1, CAS2, CASS2 son símbolos alias. El gen NEDD9 se conserva en monos Rhesus, perros, vacas, ratones, ratas, pollos, peces cebra y ranas. En vertebrados, pertenece a una familia de cuatro genes, junto con los genes parálogos conocidos como BCAR1 (p130Cas), EFS (Sin) y CASS4 (HEPL).

El promotor NEDD9 tiene dos sitios de inicio de la transcripción. Las variantes de transcripción NM_006403.3 y NM_001142393.1 codifican proteínas con extremos N-terminales distintos (MKYK y MWTR, respectivamente). En ratón, los dos primeros exones alternativos son MKYK y MWAR. Se desconoce su función. NM_001142393 inicia la traducción en una posición anterior a la de NM_006403.3, pero ambas transcripciones tienen siete exones. En diversos estudios se han detectado transcripciones más cortas con exones faltantes o un exón terminal 3' alternativo; sin embargo, su función en la célula no está clara.

La región 5' del promotor de NEDD9 está regulada por el ácido retinoico todo-trans (ATRA) y contiene un elemento de respuesta al ácido retinoico (RARE) que se une específicamente a un heterodímero del receptor de retinoides X (RXR)/receptor de ácido retinoico (RAR) . [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] NEDD9 también es inducido por el contaminante ambiental dioxina , basado en la regulación a través del receptor de hidrocarburos arílicos (AhR). [ 12 ] Un estudio ha encontrado que NEDD9 es reprimido por el estrógeno , basado en la unión del correpresor SAFB1. [ 13 ] NEDD9 es inducido por la señalización Wnt en el cáncer de colon , basado en la unión a factores del factor de células T (TCF) en la región promotora. [ 14 ] NEDD9 es inducido por la hipoxia y la pérdida de VHL , basado en la unión de factores de transcripción del factor inducido por hipoxia ( HIF ) al promotor de NEDD9. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] La prostaglandina E2 induce la transcripción de NEDD9. [ 18 ] Se ha informado que el factor de transcripción Fox Forkhead box C1 ( FoxC1 ) [ 19 ] y el factor de transcripción PAX5 [ 20 ] inducen la transcripción de NEDD9. TGF-beta induce la transcripción de NEDD9. [ 21 ] Según la inspección de la secuencia, el promotor de NEDD9 también tiene sitios de unión potenciales para varios factores de transcripción adicionales, incluidos STAT5A y NF-kappa B .

En la región 3'UTR de NEDD9 hay una coincidencia con las posiciones 2-8 del miR-145 maduro . Las regiones de unión de NEDD9 en el locus del miR-145 permitirían la unión directa de la región 3'UTR de NEDD9 a la región genómica del miR-145, y algunos estudios sugieren que este miR regula NEDD9 en glioblastoma [ 22 ] , cáncer de próstata [ 23 ] y células de carcinoma de células renales [ 24 ] . Se ha descrito un ARN no codificante, denominado B2, que se extiende desde 10 kb aguas arriba del exón 1 de NEDD9 hasta el exón 4, pero la función de este ncRNA aún no está clara [ 25 ] . NEDD9 se expresa en gran medida en el cerebro embrionario [ 26 ] y en numerosos tejidos del embrión y del organismo adulto. La expresión elevada se asocia con el cáncer, como se analiza más adelante.

Familia de proteínas

NEDD9 es un miembro de la familia de proteínas CAS (sustrato asociado a Crk), que tiene 4 miembros en vertebrados. Los otros genes parálogos conocidos son BCAR1 (p130Cas), [ 27 ] EFS (Sin), [ 28 ] [ 29 ] y CASS4 (HEPL). [ 30 ] No hay ningún gen relacionado con NEDD9 detectable en bacterias, levaduras o C. elegans . Existe un único miembro de la familia en D. melanogaster , denominado DCas. [ 31 ] [ 32 ]

Estructura

En humanos, NEDD9 tiene 834 aminoácidos de longitud. NEDD9 es una proteína andamiaje no catalítica que contiene sitios de unión para proteínas involucradas en múltiples vías de transducción de señales , regulando la magnitud y la duración de las cascadas de señalización celular [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] La estructura general de NEDD9 se representa gráficamente en la Figura 1.

Estructura NEDD9

Estos dominios incluyen:

dominio SH3
Este dominio N-terminal altamente conservado media la unión de NEDD9 a los motivos de poliprolina de varias proteínas importantes que interactúan con él, entre las que se encuentran socios bien estudiados como FAK [ 7 ] y la quinasa relacionada PYK2 /RAFTK, [ 37 ] C3G , [ 38 ] PTP-PEST , [ 39 ] PTP1B [ 40 ] y CIZ . [ 41 ]
Dominio del sustrato (SD)
Esta región no estructurada contiene múltiples motivos YxxP, que son fosforilados por quinasas de la familia src (como FYN , LCK y SRC ) para crear sitios de unión para proteínas con dominios SH2, como Crk. [ 8 ] La fosforilación de estos motivos puede activarse por fuerzas mecánicas como el estiramiento del citoesqueleto . [ 42 ] Otros eventos de fosforilación en esta región son impuestos por la quinasa Aurora-A, que fosforila el residuo S296, para procesos relacionados con el control del ciclo celular. [ 43 ]
Región rica en serina (SR)
Es probable que la región SR se pliegue en un haz de 4 hélices , basándose en la homología sustancial predicha con BCAR1, cuya estructura ya se ha resuelto. [ 44 ]
Dominio de direccionamiento de adhesión focal (FAT)
El dominio C-terminal tipo FAT [ 45 ] está altamente conservado en las proteínas de adhesión focal y es suficiente para localizar la quinasa de adhesión focal (FAK) en las adhesiones focales. [ 46 ] Forma una estructura de haz de cuatro hélices y está implicado en la interacción con las proteínas NSP (nueva familia de proteínas que contienen SH2), [ 47 ] [ 48 ] y otras proteínas como la familia Id de proteínas hélice-bucle-hélice. [ 49 ]

En términos de modificaciones postraduccionales , NEDD9 está sujeto a una fosforilación significativa según las condiciones de crecimiento. En la mayoría de las células adherentes en crecimiento activo, NEDD9 migra como un doblete de 115 y 105 kDa. La hiperfosforilación de serina/treonina p115 NEDD9 es más común en células en fase G2 / M , [ 50 ] lo que sugiere que estas modificaciones están asociadas con una mayor localización en el centrosoma y el huso mitótico . Un estudio indicó que la conversión de p115 en p105 se activa por el desprendimiento celular a través de la regulación del citoesqueleto de la fosfatasa PP2A , [ 51 ] aunque otros trabajos han encontrado resultados contradictorios. [ 52 ]

Síntesis y degradación

NEDD9 está presente durante todo el ciclo celular , pero es más abundante en las células en fase G2/M. [ 50 ] NEDD9 está sujeto tanto a la escisión por caspasas como a la degradación proteasómica . [ 34 ] [ 35 ] En condiciones de desprendimiento celular, y particularmente en las etapas tempranas de anoikis o apoptosis, NEDD9 es escindido rápidamente por las caspasas 3 y/o 7 en un sitio DLVD (residuo 363) y en un sitio DDYD (residuo 630) [ 53 ] para formar fragmentos N-terminales de 55 kDa y C-terminales de 28 kDa. Esta escisión se previene mediante la formación de adhesiones focales, lo que sugiere que NEDD9 es un sensor de estados de adhesión alterados. [ 50 ] [ 54 ] La sobreexpresión de p28 en las células provoca redondeamiento y desprendimiento celular, e induce apoptosis, [ 54 ] probablemente debido a un efecto dominante negativo sobre los complejos de señalización que promueven la supervivencia en las adhesiones focales. En conjunto, estos datos sugieren que la producción de diferentes modificaciones postraduccionales de NEDD9 está regulada por la desunión/adhesión celular, lo que, a su vez, permite la regulación del recambio de NEDD9 y su participación en distintos procesos celulares.

P115 es el objetivo principal de la degradación proteasómica de NEDD9. [ 51 ] La degradación proteasómica de NEDD9 se desencadena por varios estímulos, incluida la inducción de la señalización de TGF-beta. [ 55 ] Un efector del receptor de TGF-beta, Smad3, puede interactuar directamente con la subunidad APC10 del complejo APC y, por lo tanto, reclutar el complejo APC. La subunidad CDH1 del complejo APC reconoce a NEDD9 y regula la ubiquitinación y la posterior degradación de NEDD9. [ 56 ] NEDD9 también es degradado por el proteasoma al final de la mitosis, tras completar las actividades con Aurora-A que apoyan la progresión mitótica. [ 50 ]

Distribución tisular y localización intracelular

En las células en interfase, la mayor parte de NEDD9 se localiza en las adhesiones focales. Sin embargo, parte de la proteína también es citoplasmática, y pequeñas cantidades se localizan en el centrosoma [ 43 ] y el cuerpo basal de los cilios. [ 57 ] Al inicio de la mitosis, NEDD9 se desplaza a lo largo del huso mitótico, localizándose finalmente en el cuerpo medio durante la citocinesis. [ 43 ]

Función

Señalización mediada por NEDD9

NEDD9 es un intermediario en varias vías de señalización importantes relevantes para los procesos celulares de proliferación, supervivencia, migración y otros (véase la figura de la derecha). [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

Integrina, FAK/RAFTK y quinasas SRC

La señalización de integrinas, que controla el movimiento, la extensión y la adhesión celular a la matriz extracelular (MEC), y la supervivencia, es la vía de señalización mejor establecida para NEDD9. Las integrinas son proteínas transmembrana que nuclean las adhesiones focales, estructuras que proporcionan señalización bidireccional entre la MEC y el citoesqueleto de actina. NEDD9 estabiliza la formación y regula el recambio de las adhesiones focales, influyendo en la motilidad celular y la invasión y metástasis de las células cancerosas. [ 58 ] En respuesta a la activación de la integrina, FAK o la quinasa relacionada RAFTK reclutan a NEDD9 en un sitio de adhesión focal, se unen a él a través del dominio SH3 N-terminal y fosforilan el sitio de unión de Src de NEDD9. Esto permite que SRC o la quinasa de la familia SRC se unan a NEDD9 a través de su dominio SH2. La fosforilación del dominio sustrato de NEDD9 por Src y otras quinasas da como resultado la creación de sitios de unión para Crk y otros adaptadores que se asocian con motivos de unión SH2. Los complejos NEDD9 Crk activan las GTPasas de la familia Rho y Ras mediante el reclutamiento de sus factores de intercambio de nucleótidos (GEF), como DOCK1, DOCK3 [ 36 ] DOCK180 y C3G. [ 59 ]

Estas GTPasas regulan la motilidad y proliferación celular, y también contribuyen a la progresión e invasión tumoral. En muchos tipos celulares, la sobreexpresión de NEDD9 aumenta la extensión y la morfología en forma de media luna (un indicador de alta motilidad). [ 54 ] Sin embargo, en fibroblastos, algunos estudios han encontrado que la ausencia de NEDD9 conduce a una renovación más rápida de las adhesiones focales, lo que provocó un aumento de la migración en NEDD9-/- en comparación con el tipo silvestre. [ 58 ]

En las células cancerosas, NEDD9 puede impulsar el movimiento de tipo mesenquimal activando la GTPasa RAC1 y WAVE en complejo con su GEF DOCK3, lo que a su vez causa la inhibición de la GTPasa Rho y el movimiento ameboide. [ 60 ] La invasión se acompaña de proteólisis de la ECM a través de la activación de las metaloproteinasas MMP14, MMP2 y MMP9. [ 61 ]

Receptores de quimiocinas, TCR, BCR/ABL, Fyn, quinasas Lck

NEDD9 participa en la migración de células T inducida por quimiocinas y en la activación de integrinas mediada por el receptor de células T (TCR). En los linfocitos, la señalización de integrinas o TCR induce la fosforilación de NEDD9 por las tirosina quinasas Fyn y Lck (quinasas de la familia SRC), lo cual es esencial para la migración de células T. [ 62 ] Además, en respuesta a las señales de quimiocinas, las quinasas de la familia Abl promueven la activación de la GTPasa RAP1 mediante la fosforilación de NEDD9; [ 63 ] NEDD9 se asocia con la proteína transductora Chat-H/SHEP1/NSP3, un miembro de la familia de proteínas NSP, lo que apoya aún más la activación de RAP1, la migración celular y la adhesión. [ 64 ] En las células B, la asociación de NEDD9 con NSP3 mejora la hiperfosforilación de serina/treonina de NEDD9 mediada por integrina después de la ligadura del receptor de células B (BCR), promoviendo la adhesión, motilidad y migración de los linfocitos B a las zonas marginales del bazo [ 65 ] Receptor de estrógeno. Los interactores de NEDD9 p130/CAS y la proteína NSP NSP2/BCAR3 están implicados en la resistencia a los antiestrógenos [ 66 ] [ 67 ] y la progresión del cáncer de mama [ 68 ] Algunos datos sugieren un papel para NEDD9 en la respuesta celular al estrógeno, incluyendo la progresión a la resistencia a los antiestrógenos, la progresión del cáncer de mama y la invasión [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ]

RTKs (EGFR). NEDD9 también contribuye a la transducción de señales aguas abajo de las tirosina quinasas receptoras (RTKs). Se estableció un papel para NEDD9 en la comunicación cruzada de señalización entre el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) e integrinas en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSLC). Se demostró que la inhibición de EGFR reduce la fosforilación de tirosina de NEDD9. [ 72 ] Nedd9 interactúa directamente con la proteína efectora de EGFR Shc, posicionándola para afectar la señalización aguas abajo relevante para EGFR; los ratones que carecen de Nedd9 tienen una actividad reducida de los efectores de EGFR ERK y AKT. [ 73 ] Las proteínas NSP también son andamios multidominio, que se unen a las RTKs activadas en respuesta a estímulos extracelulares y reclutan tanto a NEDD9 como a BCAR1 para ayudar a integrar la señalización entre RTKs e integrinas. NEDD9 también es activada por PDGF [ 74 ] y otras RTKs, aunque se requiere más estudio.

TGF-beta

TGF-beta es un regulador de la remodelación tisular y la transición epitelio-mesenquimal (EMT) en el desarrollo, y promueve la metástasis en el cáncer. Varios estudios han identificado a NEDD9 como un efector descendente en la vía de señalización de TGF-beta, esencial para promover la EMT. [ 21 ] [ 55 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] En células MCF-7, NEDD9 regula negativamente la expresión de la proteína epitelial E-cadherina, impidiendo la asociación de E-cadherina con la membrana celular y activando la cinasa SRC. [ 78 ] La SRC activada proporciona internalización y degradación lisosomal de E-cadherina. [ 78 ] En consonancia con estos hallazgos, un estudio demuestra la regulación negativa de marcadores epiteliales (E-cadherina, ocludina, β-catenina) y la regulación positiva simultánea de marcadores mesenquimales (N-cadherina, vimentina, fibronectina) en respuesta a la sobreexpresión de NEDD9 en células MCF-10. [ 79 ]

Aurora-A

NEDD9 se une directamente a la quinasa mitótica Aurora-A en el centrosoma y promueve su actividad, permitiendo que las células entren en mitosis. [ 43 ] [ 80 ] La degradación de NEDD9 al final de la mitosis contribuye a la degradación oportuna de Aurora-A. [ 43 ] [ 80 ] [ 81 ] Las células que sobreexpresan NEDD9 exhiben una citocinesis deficiente que resulta en la acumulación de husos mitóticos multipolares y números anormales de centrosomas. Por otro lado, las células con NEDD9 agotado tienen centrosomas separados prematuramente y son deficientes en la actividad de organización de microtúbulos durante la mitosis, lo que lleva a una abundancia de husos monopolares o asimétricos, [ 43 ] impidiendo que las células entren en mitosis. NEDD9 también regula la activación de Aurora-A en el cuerpo basal de los cilios a medida que las células reabsorben los cilios durante el inicio de G1. [ 57 ] Los cilios son pequeños orgánulos que sobresalen de la superficie de las células adherentes y son el sitio de acción obligatorio para proteínas como Hedgehog y las policistinas: al influir en la estabilidad ciliar, NEDD9 está posicionado para afectar estos sistemas de señalización. La interacción de NEDD9 con la quinasa Aurora A también puede desempeñar un papel en la invasión tumoral. NEDD9 se une a la cortactina (CTTN) y regula su acetilación de manera dependiente de la quinasa Aurora A (AURKA)/HDAC6. La reducción de la expresión de NEDD9 o AURKA resulta en un aumento en la cantidad de CTTN acetilada y una disminución en la unión de CTTN a la actina F. La sobreexpresión del mutante de CTTN que imita la desacetilación (9KR) es suficiente para restaurar la dinámica de la actina en el borde de avance y la capacidad de migración de las células tumorales. La inhibición de la actividad de AURKA y HDAC6 mediante alisertib y tubastatina A en modelos de xenoinjerto de cáncer de mama ha provocado una disminución en el número de metástasis pulmonares. [ 82 ]

Importancia clínica

Los ratones transgénicos con depleción homocigótica de NEDD9 son vitales y fértiles, pero presentan anomalías inmunológicas que dan lugar a afecciones premalignas más adelante en la vida; los defectos son inicialmente sutiles, pero aumentan con la edad; la migración de las células B al bazo y el tráfico de linfocitos son deficientes. [ 73 ] [ 83 ]

enfermedad de Alzheimer

El SNP NEDD9 rs760678, ubicado en una región intrónica, se ha estudiado por una posible asociación con la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (LOAD). [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] Sin embargo, en 2012, Wang et al. realizaron un metaanálisis y concluyeron que se requieren más estudios para obtener conclusiones sólidas. [ 87 ] Este SNP y la señalización relevante se discuten más detalladamente en. [ 89 ]

Cáncer

La expresión alterada (generalmente elevada) de NEDD9 está fuertemente asociada con el cáncer. Si bien NEDD9 rara vez muta, con frecuencia presenta expresión o fosforilación alteradas (asociadas con una mayor actividad) en condiciones patológicas, como la disfunción de las células inmunitarias y el cáncer. Se ha documentado la sobreexpresión de NEDD9 y, en algunos casos, se la ha vinculado al proceso de tumorigénesis de diversas neoplasias malignas. Además de los ejemplos de cáncer de mama discutidos anteriormente, estas neoplasias malignas incluyen cáncer de colon, [ 14 ] [ 15 ] [ 18 ] [ 90 ] de páncreas, [ 91 ] de cabeza y cuello, [ 92 ] de ovario , [ 93 ] gástrico, [ 94 ] de pulmón, [ 95 ] genitourinario (incluida la próstata), [ 23 ] [ 96 ] de hígado, [ 19 ] y de riñón, [ 17 ] [ 24 ] tumores del estroma gastrointestinal, [ 97 ] glioblastoma, [ 22 ] [ 74 ] [ 98 ] y neuroblastoma. [ 9 ] [ 10 ] [ 58 ]

Otras enfermedades

La expresión de Nedd9 puede ser importante para la recuperación tras un accidente cerebrovascular. Nedd9 se regula positivamente en las neuronas de la corteza cerebral y el hipocampo después de una isquemia global transitoria en ratas. La Nedd9 inducida se fosforila en tirosina, se une a FAK en la dendrita y el soma de las neuronas y promueve el crecimiento de las neuritas, contribuyendo a la recuperación de la función neurológica después de la isquemia cerebral. [ 99 ] Recientemente, se ha implicado a Nedd9 en la patogénesis de la enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ERPAD). La expresión de NEDD9 está elevada en la ERPAD humana y en modelos murinos de ERPAD, y los ratones propensos a la ERPAD que carecen de NEDD9 desarrollaron una forma más grave de ERPAD que aquellos con NEDD9 normal. [ 100 ]

Potencial terapéutico

Debido a su papel en el cáncer, varios estudios han considerado el valor potencial de NEDD9 como diana terapéutica o guía terapéutica. Debido a la falta de un dominio quinasa, o cualquier dominio catalítico definido, y debido a que es completamente intracelular, NEDD9 es una molécula difícil de abordar. Dado que NEDD9 actúa como molécula andamio para otras proteínas de señalización que desempeñan funciones importantes en el desarrollo del cáncer, los efectos de la sobreexpresión de NEDD9 en el apoyo a la metástasis podrían, en teoría, mitigarse mediante la inhibición de sus dianas posteriores. En un estudio, la deleción de Nedd9 en tumores mamarios MMTV-neu aumentó su sensibilidad a los inhibidores de FAK y SRC. [ 101 ] La depleción de NEDD9 sensibiliza las líneas celulares de tumores de mama al inhibidor de Aurora A, alisertib. [ 81 ] Considerar a NEDD9 como un biomarcador de respuesta terapéutica es una dirección de investigación prometedora.

Interacciones

Se ha demostrado que NEDD9 interactúa con:

Notas

Referencias

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