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Neuroligina

El "apretón de manos" entre neurolign y neurexina La neuroligina ( NLGN ), una proteína de membrana de tipo I , es una proteína de adhesión celular en la membrana postsináptica ...

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El "apretón de manos" entre neurolign y neurexina

La neuroligina ( NLGN ), una proteína de membrana de tipo I , es una proteína de adhesión celular en la membrana postsináptica que media la formación y el mantenimiento de sinapsis entre neuronas . Las neuroliginas actúan como ligandos para las β-neurexinas , que son proteínas de adhesión celular ubicadas presinápticamente. La neuroligina y la β-neurexina se "estrechan", lo que resulta en la conexión entre dos neuronas y la producción de una sinapsis. [ 2 ] Las neuroliginas también afectan las propiedades de las redes neuronales al especificar las funciones sinápticas, y median la señalización al reclutar y estabilizar componentes sinápticos clave. Las neuroliginas interactúan con otras proteínas postsinápticas para localizar receptores y canales de neurotransmisores en la densidad postsináptica a medida que la célula madura. [ 3 ] Además, las neuroliginas se expresan en tejidos periféricos humanos y se ha descubierto que juegan un papel en la angiogénesis . [ 4 ] En humanos, las alteraciones en los genes que codifican las neuroliginas están implicadas en el autismo y otros trastornos cognitivos . [ 5 ] Los anticuerpos en una madre de embarazos masculinos previos contra la neuroligina 4 del cromosoma Y aumentan la probabilidad de homosexualidad en la descendencia masculina. [ 6 ]

Estructura

Las neuroliginas se unen con la ayuda de Ca 2+ a los dominios LNS (unidades de plegamiento tipo laminina, neurexina y globulina de unión a hormonas sexuales) de la α-neurexina y al dominio LNS de la β-neurexina, lo que establece un código de reconocimiento transsináptico heterofílico. [ 7 ] Mediante la observación de la estructura cristalina de la neuroligina-1, se determinó que la neuroligina-1 forma un dímero proteico cuando dos monómeros de neurexina-1 beta se unen a las dos superficies opuestas de la neuroligina-1. Esto forma un heterotetrámero, que contiene una interfaz para la unión de Ca 2+ . La interacción de la neuroligina y la neurexina para formar un heterotetrámero se monitoriza mediante sitios de empalme alternativo situados cerca de la interfaz de unión para Ca 2+ tanto en la neuroligina-1 como en la neurexina-1 beta. [ 8 ] Posteriormente, se confirmó la presencia de dímeros de neuroligina nativos en las neuronas mediante detección bioquímica , que incluía heterodímeros compuestos de diferentes especies de neuroligina, [ 9 ] aumentando la heterogeneidad potencial de los complejos de dímeros centrales de neuroligina endógena.

El dominio extracelular de NLGN consiste principalmente en una región homóloga a las acetilcolinesterasas , pero los aminoácidos importantes para la catálisis en AChE no se conservan en NLGN, que carece de actividad esterasa . Además, esta región homóloga a AChE es crucial para el correcto funcionamiento de NLGN. [ 2 ]

Genética

Se han identificado neuroliginas tanto en vertebrados como en invertebrados, incluyendo humanos, roedores, pollos, Drosophila melanogaster , Caenorhabditis elegans , abejas y Aplysia . Se han encontrado tres genes para la expresión de neuroligina en ratones y ratas, mientras que los humanos expresan cinco genes. [ 10 ] Drosophila expresa cuatro genes, las abejas expresan cinco genes, y tanto C. elegans como Aplysia expresan un solo gen para neuroligina. [ 11 ]

Los genes de neuroligina conocidos en Homo sapiens incluyen NLGN1 , NLGN2 , NLGN3 , NLGN4X y NLGN5 (también conocido como NLGN4Y). Se ha descubierto que cada gen influye de manera única en la transmisión sináptica.

Expresión

La expresión de las neuroliginas puede variar entre especies. La neuroligina 1 se expresa específicamente en el SNC en las sinapsis excitatorias. En humanos, la expresión de la neuroligina 1 es baja antes del nacimiento y aumenta entre los días 1 y 8 posnatales, manteniéndose alta durante la edad adulta. Este aumento posnatal durante la sinaptogénesis activa corresponde a una mayor expresión de la proteína de densidad postsináptica -95 ( PSD-95 ). La neuroligina 2 se concentra principalmente en las sinapsis inhibitorias del SNC, pero en ratones y humanos también puede expresarse en tejidos como el páncreas, el pulmón, el endotelio, el útero y el colon. La neuroligina 3 se expresa en las neuronas del SNC, así como en diversas células gliales en ratones y ratas, y en el cerebro, el corazón, el músculo esquelético, la placenta y el páncreas en humanos. La neuroligina 4X se expresa en el corazón, el hígado, el músculo esquelético, el páncreas y en niveles bajos en el cerebro. La neuroligina 5 (o 4Y), ubicada en el cromosoma Y, se diferencia de la neuroligina 4X por solo 19 aminoácidos. [ 10 ] El ARNm de la neuroligina está presente en las células endoteliales humanas de los grandes vasos sanguíneos [ 12 ] y en los ganglios de la raíz dorsal . [ 13 ]

Empalme alternativo

El empalme alternativo , una modificación que ocurre después de la transcripción del ARNm, regula la selectividad de unión de las neuroliginas a las α- o β-neurexinas, así como la función de las sinapsis. El empalme alternativo en las neuroliginas ocurre en el dominio funcional principal, la región homóloga a la acetilcolinesterasa. [ 14 ] Debido a que la neuroligina tiene dos sitios de empalme conservados en esta región, los sitios A y B, son posibles hasta cuatro isoformas diferentes para cada gen de neuroligina. [ 10 ] Las neurexinas también experimentan empalme alternativo, y ciertas variantes de empalme de neuroliginas y neurexinas son más selectivas entre sí. El emparejamiento específico de variantes de empalme también afecta la función sináptica. Por ejemplo, las neuroliginas que carecen del inserto de empalme B y las β-neurexinas con el inserto S4 promueven la diferenciación de sinapsis inhibitorias GABAérgicas. Por otro lado, las neuroliginas con la inserción B y las β-neurexinas que carecen de la inserción S4 promueven la diferenciación de sinapsis excitatorias glutamatérgicas. La inserción A podría promover la localización y función de la neuroligina en sinapsis inhibitorias, pero se desconocen los mecanismos. [ 14 ]

Actividad con neurexina

La neurexina y la neuroligina trabajan juntas para reunir y mantener los componentes del citoesqueleto necesarios para la localización de las vesículas sinápticas. La neurexina es necesaria para contener los canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje que se requieren para la liberación de vesículas, mientras que la neuroligina se une a la neurexina para localizar los receptores de neurotransmisores y las proteínas necesarias para la especialización postsináptica. En el sitio postsináptico, las neuroliginas se conectan en red con proteínas especializadas que estimulan receptores y canales de neurotransmisores específicos para ocupar densamente regiones especializadas del terminal postsináptico durante la maduración de la sinapsis. Debido a que todas las sinapsis en desarrollo contienen neurexinas y neuroliginas, las células en desarrollo pueden establecer muchas conexiones diferentes con otras células. [ 3 ]

Formación de sinapsis

La neuroligina es suficiente para formar nuevas terminales presinápticas funcionales in vitro. [ 10 ] Sin embargo, la evidencia sugiere que otras moléculas de adhesión, como las proteínas con dominio de inmunoglobulina y las de la familia de las cadherinas, median el contacto inicial entre los axones y las dendritas para la formación de una sinapsis. Posteriormente, las neurexinas y las neuroliginas refuerzan dicho contacto. [ 14 ]

Además de la selectividad de las variantes de empalme, los niveles de neuroliginas, neurexinas y otras proteínas interactivas presentes en las membranas pre y postsinápticas influyen en la diferenciación y el equilibrio de las sinapsis. A medida que se forman las sinapsis durante la sinaptogénesis , se diferencian en una de dos categorías: excitatorias o inhibitorias. Las sinapsis excitatorias aumentan la probabilidad de disparar un potencial de acción en la neurona postsináptica y suelen ser glutamatérgicas , es decir, sinapsis en las que se libera el neurotransmisor glutamato. Las sinapsis inhibitorias disminuyen la probabilidad de disparar un potencial de acción en la neurona postsináptica y suelen ser GABAérgicas , en las que se libera el neurotransmisor GABA. Especialmente durante el desarrollo temprano, las neuronas deben recibir un equilibrio adecuado entre la entrada sináptica excitatoria e inhibitoria, conocido como la relación E/I. De hecho, se cree que un desequilibrio en la relación E/I está implicado en los trastornos del espectro autista. [ 15 ]

La neuroligina 1 se localiza en las sinapsis excitatorias, la neuroligina 2 en las sinapsis inhibitorias y la neuroligina 3 en ambas. La reducción en los niveles de neuroliginas 1, 2 y 3 produce una fuerte reducción de la entrada inhibitoria, pero poca reducción de la entrada excitatoria. [ 14 ] Además, las neuroliginas interactúan con PSD-95 , una proteína intracelular que ancla las proteínas sinápticas en la densidad postsináptica de las sinapsis excitatorias, y con gefirina , la proteína de andamiaje respectiva de la membrana postsináptica en las sinapsis inhibitorias. [ 16 ] La neuroligina 2 y 4 interactúan específicamente con la colibistina, una proteína que regula la localización de la gefirina. El nivel de PSD-95 parece influir en el equilibrio de las entradas excitatorias e inhibitorias. Un aumento en la proporción de PSD-95 a neuroligina resultó en un aumento en la proporción E/I, y una disminución en la proporción PSD-95/neuroligina tuvo el efecto contrario. [ 15 ] Además, la sobreexpresión de PSD-95 redirige la neuroligina-2 de las sinapsis excitatorias a las inhibitorias, fortaleciendo la entrada excitatoria y reduciendo la entrada inhibitoria. [ 14 ] Estas interacciones de neuroligina, neurexina y proteínas interactuantes como PSD-95 apuntan a un posible mecanismo regulador que controla el desarrollo y el equilibrio de las sinapsis excitatorias e inhibitorias, gobernado por mecanismos de retroalimentación homeostática. [ 15 ]

Importancia clínica

La disfunción de la neuroligina se ha relacionado con los trastornos del espectro autista (TEA). Se han detectado diferentes alteraciones genéticas en los genes de la neuroligina en pacientes con TEA, incluyendo mutaciones puntuales , mutaciones de sentido erróneo y deleciones internas . [ 12 ] En estudios realizados en miembros de familias con autismo ligado al cromosoma X, se han identificado mutaciones específicas de NLGN3 y NLGN4. Se ha demostrado que estas mutaciones afectan la función de las neuroliginas e interfieren con la transmisión sináptica. Diecinueve de las 69 proteínas conocidas mutadas en el autismo ligado al cromosoma X codifican proteínas postsinápticas, incluidas las neuroliginas.

Además, se ha implicado a los anticuerpos maternos contra la neuroligina NLGN4Y del cromosoma Y en el desarrollo fetal de la homosexualidad masculina. [ 6 ]

mutaciones de NLGN3

Se ha clonado un gen NLGN3 mutado, R451C. Se ha demostrado que la mutación causa un transporte defectuoso de neuroligina y la retención de la proteína mutante en el retículo endoplasmático . [ 17 ] La ​​pequeña cantidad de proteína mutante que llegó a la membrana celular mostró una actividad de unión disminuida para la neurexina-1, lo que es consistente con una pérdida de función. [ 18 ] El gen mutante se clonó y se introdujo en ratones, lo que resultó en interacciones sociales deterioradas, capacidades de aprendizaje espacial mejoradas y una mayor transmisión sináptica inhibitoria. La eliminación de NLGN3 no produjo estos efectos, lo que indica que R451C es una mutación de ganancia de función. Esto respalda la afirmación de que el aumento de la transmisión sináptica inhibitoria puede contribuir a los trastornos del espectro autista en humanos. [ 19 ]

mutaciones NLGN4

También se han encontrado mutaciones en NLGN4 en personas con autismo ligado al cromosoma X. Se ha descubierto que una mutación de cambio de marco 1186T causa un codón de parada prematuro y una truncación prematura de la proteína. Esta mutación produce retención intracelular de proteínas mutantes, lo que posiblemente cause una función alterada de una molécula de adhesión celular sináptica, [ 17 ] y modifica la unión de la proteína neuroligina a sus socios presinápticos, las neurexinas, interrumpiendo así la función sináptica esencial. [ 20 ] Otras mutaciones de NLGN4 encontradas en relación con los trastornos del espectro autista incluyen una deleción de 2 pb, 1253delAG, en el gen NLGN4, que causa un cambio de marco y un codón de parada prematuro. [ 21 ] Otra mutación es una deleción hemicigótica en el gen NLGN4 que abarca los exones 4, 5 y 6. Se predijo que la deleción de 757 kb daría como resultado una proteína significativamente truncada. [ 22 ]

Véase también

Referencias

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