NOV (gen)

NOV (nefroblastoma sobreexpresado) también conocido como CCN3 es una proteína matricelular que en los humanos está codificada por el gen NOV . ^{[5] [6]}

NOV es un miembro de la familia CCN de proteínas de señalización asociadas a la matriz extracelular (ECM) secretadas (ver también proteína de señalización intercelular CCN ). ^{[7] [8]} El acrónimo CCN se deriva de los primeros tres miembros de la familia que se identificaron, a saber, CYR61 (inductor angiogénico rico en cisteína 61, o CCN1), CTGF (factor de crecimiento del tejido conectivo, o CCN2) y NOV. Estas proteínas, junto con WISP1 (CCN4), WISP2 (CCN5) y WISP3 (CCN6) comprenden la familia CCN de seis miembros en vertebrados y han sido renombradas CCN1-6 en el orden de su descubrimiento por consenso internacional. ^[9]

La proteína NOV humana contiene 357 aminoácidos con un péptido señal secretor N-terminal seguido de cuatro dominios estructuralmente distintos con homologías con la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina ( IGFBP ), repeticiones de von Willebrand tipo C ( vWC ), repetición de trombospondina tipo 1 (TSR) y un motivo de nudo de cisteína dentro del dominio C-terminal (CT). ^{[10] [11]}

El NOV regula múltiples actividades celulares, incluidas la adhesión celular , la migración , la proliferación , la diferenciación y la supervivencia. Funciona mediante la unión directa a los receptores de integrina , ^{[12] [13] [14]} así como a otros receptores como NOTCH1 ^[15] y fibulina 1c ( FBLN1 ). ^[16] El NOV se expresa durante la cicatrización de heridas e induce la angiogénesis in vivo. ^{[12] [14]} Es esencial para la autorrenovación de las células madre hematopoyéticas CD34+ de la sangre del cordón umbilical. ^[17] El Nov está regulado por el factor de transcripción hematopoyético MZF-1. ^[18]

El NOV puede unirse a BMP2 e inhibir sus funciones en la promoción de la diferenciación osteogénica , ^[19] y estimular la osteoclastogénesis a través de un proceso que puede involucrar el flujo de calcio . ^[20] La sobreexpresión de Nov en ratones transgénicos en osteoblastos antagoniza tanto la señalización de BMP como la de Wnt y da como resultado osteopenia . ^[21]

En febrero de 2017, se informó que la proteína NOV estaba involucrada en la diferenciación de oligodendrocitos mediada por células T reguladoras en la regeneración de la mielina después del daño a la vaina de mielina. Este hallazgo reveló una nueva función para las células T reguladoras que es distinta de su papel en la inmunomodulación . ^[22] Recientemente, se ha implicado a NOV (CCN3) en trastornos del estado de ánimo, en particular en el período posparto; estos efectos pueden estar mediados por sus efectos sobre la mielinización ^[23]

A diferencia de la letalidad de la eliminación genética de Cyr61 (CCN1) y Ctgf (CCN2) en ratones, los ratones Nov-null son viables y en gran parte normales, y exhiben solo anomalías esqueléticas sexualmente dimórficas modestas y transitorias. ^{[24] Sin embargo, los ratones Nov-null muestran un engrosamiento} neointimal de los vasos sanguíneos mejorado cuando se enfrentan a una lesión vascular, lo que indica que NOV inhibe la hiperplasia neointimal . ^[25]

Aunque NOV inhibe la proliferación de células cancerosas, ^[26] parece promover la metástasis. ^{[27] [28]} La sobreexpresión de Nov da como resultado un tamaño tumoral reducido en xenoinjertos de células de glioma , ^[29] pero mejora el potencial metastásico en células de melanoma xenotrasplantadas. ^[30] La expresión de NOV se asocia con un mayor riesgo de metástasis y un peor pronóstico en pacientes con cánceres como el sarcoma de Ewing , el melanoma y el cáncer de mama . ^[31] En la leucemia mieloide crónica (LMC), NOV se regula a la baja como consecuencia de la actividad quinasa de BCR - ABL , una proteína quimérica generada a través de la translocación cromosómica entre los cromosomas 9 y 22. ^[32] La expresión forzada de NOV inhibe la proliferación y restaura el control del crecimiento en células de LMC, lo que sugiere que NOV puede ser un objetivo alternativo para nuevas terapias contra la LMC. ^{[7] [33]}