61 de agosto

El inductor angiogénico rico en cisteína 61 ( CYR61 ) o miembro 1 de la familia CCN ( CCN1 ), es una proteína matricelular que en los humanos está codificada por el gen CYR61 . ^[5]

CYR61 es una proteína de señalización asociada a la matriz extracelular (ECM) secretada de la familia CCN ( proteína de señalización intercelular CCN ). ^{[6] [7]} CYR61 es capaz de regular una amplia gama de actividades celulares, incluyendo la adhesión celular, migración, proliferación, diferenciación, apoptosis y senescencia a través de la interacción con los receptores de integrina de la superficie celular y los proteoglicanos de heparán sulfato. Durante el desarrollo embrionario, CYR61 es fundamental para la morfogénesis del tabique cardíaco, la formación de vasos sanguíneos en la placenta y la integridad vascular. En la edad adulta, CYR61 desempeña papeles importantes en la inflamación y la reparación de tejidos, y está asociada con enfermedades relacionadas con la inflamación crónica, incluyendo artritis reumatoide , aterosclerosis , nefropatía y retinopatía relacionadas con la diabetes , y muchas formas diferentes de cánceres.

CYR61 se identificó por primera vez como una proteína codificada por un gen inducible por suero en fibroblastos de ratón . ^{[6] [8]} Más tarde se identificaron otros homólogos altamente conservados que forman parte de la familia de proteínas CCN (proteína de señalización intercelular CCN). ^{[9] [10] [11]} El acrónimo CCN se deriva de los tres primeros miembros de la familia identificados, a saber, CYR61 (CCN1), CTGF (factor de crecimiento del tejido conectivo o CCN2) y NOV (sobreexpresión de nefroblastoma o CCN3). Estas proteínas, junto con WISP1 (CCN4), WISP2 (CCN5) y WISP3 (CCN6) comprenden los seis miembros de la familia en vertebrados y han sido renombradas CCN1-6 en el orden de su descubrimiento por consenso internacional. ^[12] Las proteínas CCN funcionan como proteínas matricelulares , que son proteínas de la matriz extracelular que desempeñan funciones reguladoras, particularmente en el contexto de la reparación de heridas . ^[13]

CYR61 se encuentra en el cromosoma humano 1p 22.3, mientras que el gen Cyr61 del ratón se encuentra en el cromosoma 3, 72.9cM. ^[14] La región codificante de CYR61 del ratón abarca ~3.2 Kb, que contiene 5 exones intercalados con 4 intrones . ^[15] El primer exón codifica la secuencia 5'-UTR y los primeros aminoácidos en el péptido señal secretor . Los cuatro exones restantes codifican cada uno un dominio CCN1 distinto. El quinto exón también contiene las secuencias 3'-UTR , que tienen 5 copias de elementos ricos en AU que confieren una vida media corta al ARNm y un sitio diana mir-155 . ^{[16] El} promotor CYR61 es un promotor que contiene una caja TATA , con sitios de unión para muchos factores de transcripción, incluidos AP1 , ATF , E2F , HNF3b , NF1 , NFκB , SP1 y SRF , y 2 tramos de poli(CA) que pueden formar una estructura de ADN-Z . La activación transcripcional de CYR61 es exquisitamente sensible a una amplia gama de perturbaciones ambientales, incluida la estimulación por el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de crecimiento básico de fibroblastos , el factor de crecimiento transformante β1 ( TGF-β1 ), la hormona del crecimiento , el éster de forbol 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato ( TPA ), AMPc , vitamina D3 , estrógeno y tamoxifeno , angiotensina II , hipoxia , luz ultravioleta y estiramiento mecánico. ^{[7] [11]}

La proteína CYR61 de longitud completa contiene 381 aminoácidos con un péptido señal secretor N-terminal seguido de cuatro dominios estructuralmente distintos. ^[17] Los cuatro dominios CYR61 son, desde el extremo N al C, el dominio de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina ( IGFBP ), el dominio de repeticiones de tipo C de von Willebrand ( vWC ), el dominio de repetición de tipo 1 de trombospondina (TSR) y el dominio C-terminal (CT) que contiene un motivo de nudo de cisteína. CCN1 tiene un contenido de residuos de cisteína inusualmente alto (10% o 38 en total). El número y el espaciamiento de los residuos de cisteína se conservan completamente entre CYR61 (CCN1), CTGF (CCN2), NOV (CCN3) y WISP-1 (CCN4), y se conservan en gran medida con WISP-2 (CCN5), que carece precisamente del dominio CT, y WISP3 (CCN6), que carece de 4 cisteínas en el dominio vWC. CYR61 está glicosilado , aunque se desconoce la regulación y la función de la glicosilación.

CYR61 se une directamente a varios receptores de integrina de una manera dependiente del tipo de célula, incluyendo la integrina αvβ3 en células endoteliales , ^[18] α6β1 y proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG) en fibroblastos y células musculares lisas ^{[19] [20]} αIIbβ3 en plaquetas activadas, ^[21] αMβ2 en monocitos y macrófagos , ^{[22] [23]} y αDβ2 en células espumosas de macrófagos. ^[24] Cuando se examinó, se identificó al sindecan-4 como el HSPG crítico para las funciones de CCN1. ^{[25] [26]} Se han mapeado los sitios de unión de CYR61 para algunas de estas integrinas (Figura 1). Debido a la especificidad del tipo de célula de la expresión de la integrina, CYR61 actúa a través de integrinas distintas para mediar funciones específicas en diferentes tipos de células. Por ejemplo, CYR61 induce funciones angiogénicas en células endoteliales a través de αvβ3, ^[27] y en fibroblastos promueve la senescencia celular y permite que TNFα induzca apoptosis a través de la unión a α6β1-HSPG. ^{[26] [28]} Sin embargo, CYR61 apoya la adhesión celular a través de todas las integrinas identificadas anteriormente.

Como sustrato adhesivo celular, CYR61 induce la activación de la quinasa de adhesión focal , paxilina , RAC y la activación sostenida de MAPK /ERK1-2. ^[29] En los macrófagos, CYR61 también activa el factor de transcripción NFκB y estimula la polarización de M1. ^[23] CYR61 activa la señalización de Akt en las células epiteliales tímicas, promoviendo su proliferación y, por lo tanto, el crecimiento del tamaño tímico. ^[30] CYR61 tiene una potente actividad angiogénica sobre las células endoteliales e induce la neovascularización, demostrada por primera vez en un ensayo de implante de microbolsillo corneal ^[31] y posteriormente confirmada en un modelo de extremidad trasera isquémica de conejo. ^[32] CYR61 también acelera y promueve la diferenciación condrógena de las células mesenquimales de las yemas de las extremidades del ratón, ^[33] y estimula la diferenciación de osteoblastos pero inhibe la osteoclastogénesis. ^{[34] [35] [36]} Cyr61 es un fuerte inductor de la acumulación de especies reactivas de oxígeno en células fibroblásticas, y esta actividad subyace a muchas apoptosis y senescencia inducidas por CYR61. ^{[26] [28]} CYR61 puede apoyar la adhesión celular , estimular la migración celular , promover la proliferación y diferenciación celular inducida por factores de crecimiento en algunos tipos de células, promover la apoptosis en sinergia con las citocinas de la familia TNF e inducir la senescencia celular en fibroblastos.

Durante el desarrollo embrionario en ratones, Cyr61 se expresa en gran medida en los sistemas cardiovascular, esquelético y neuronal. ^{[37] [38]} Los ratones knock out de Cyr61 son letales embrionariamente debido a defectos en la morfogénesis del tabique cardíaco, formación deficiente de vasos sanguíneos en la placenta e integridad vascular comprometida. ^{[39] [40]} En Xenopus laevis , Cyr61 es necesario para la gastrulación normal y la modulación de la señalización de Wnt . ^[41]

CYR61 se expresa en gran medida en sitios de inflamación y reparación de heridas, y está asociado con enfermedades que implican inflamación crónica y lesión tisular. ^[7]

En la cicatrización de heridas de la piel , CYR61 se expresa en gran medida en el tejido de granulación por los miofibroblastos , que proliferan y sintetizan rápidamente ECM para mantener la integridad del tejido y promover la regeneración de las células parenquimatosas. ^{[42] [43]} Sin embargo, la deposición excesiva de matriz puede provocar fibrosis, cicatrización y pérdida de la función tisular. En las heridas de la piel, CYR61 se acumula en el tejido de granulación a medida que proliferan los miofibroblastos y, finalmente, alcanza un nivel suficientemente alto para llevar a los propios miofibroblastos a la senescencia, con lo cual estas células dejan de proliferar y expresar enzimas que degradan la matriz. ^[28] Por lo tanto, CYR61 limita la síntesis y la deposición de ECM por los miofibroblastos, lo que reduce el riesgo de fibrosis durante la cicatrización de heridas. ^[44] Además de la cicatrización de heridas de la piel, la expresión de CYR61 aumenta en los cardiomiocitos remodelados después de un infarto de miocardio , ^[45] en lesiones vasculares, ^[20] y en los huesos largos durante la reparación de fracturas. ^{[46] [47]} El bloqueo de CYR61 por anticuerpos inhibe la curación de fracturas óseas en ratones. ^[48] En el riñón, CYR61 se expresa en podocitos en glomérulos embrionarios y adultos normales, pero la expresión disminuye en la nefropatía por IgA , la nefropatía diabética y la nefropatía membranosa , particularmente en riñones enfermos con expansión mesangial grave. ^{[49] La inducción de} senescencia celular por CYR61 en el riñón es una terapia potencial para limitar la fibrosis. ^[50]

CYR61 promueve las funciones apoptóticas de citocinas inflamatorias como TNFα , FasL y TRAIL . ^{[26] [51] [52]} También reprograma los macrófagos hacia la polarización M1 a través de la activación mediada por αMβ2 de NF-κB. ^[23] CYR61 se regula positivamente en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa . ^[53] CYR61 respalda el comportamiento de patrullaje de los monocitos residentes murinos Ly6C ^bajos a lo largo del endotelio en el estado estable y es necesario para su acumulación bajo inflamación vascular que imita al virus. ^[54]

El CYR61 se expresa en gran medida en la artritis inducida por colágeno en roedores, y la inhibición de la expresión de CCN1 se correlaciona con la supresión de la artritis inflamatoria. ^[55] El CYR61 también se encuentra en el cartílago articular de pacientes con osteoartritis y parece suprimir la actividad de ADAMTS4 (agrecanasa), lo que posiblemente conduce a la clonación de células del cartílago (condrocitos). ^[56]

El CYR61 se sobreexpresa en las células musculares lisas vasculares de las lesiones ateroscleróticas y en la neoíntima de la reestenosis después de la angioplastia con balón , tanto en modelos de roedores como en humanos. ^{[20] [22] [57] [58]} La supresión de la expresión del CYR61 da como resultado una hiperplasia neointimal reducida después de la angioplastia con balón, un efecto que se revierte con la administración de CYR61 a través de la transferencia genética ^{[59] [60]} En un modelo de ratón de retinopatía inducida por oxígeno, la expresión del CYR61 en el humor vítreo produjo efectos beneficiosos significativos en la reparación de la vasculatura dañada. ^[61]

La angiogénesis es esencial para el suministro de oxígeno y nutrientes para nutrir el tumor en crecimiento. ^[62] CYR61 es un poderoso inductor angiogénico in vivo, ^{[31] [32]} y también puede promover la proliferación, invasión, supervivencia, transición epitelial-mesenquimal y metástasis de células cancerosas . ^{[63] [64] [65] [66]} En consecuencia, la sobreexpresión forzada de CYR61 mejoró el crecimiento del tumor en xenoinjertos de células de cáncer de mama , ^{[67] células} de cáncer de próstata , ^{[64] células} de carcinoma de ovario , ^[68] y células de carcinoma escamoso . ^[69] Clínicamente, la expresión de CYR61 se correlaciona con el estadio del tumor, el tamaño del tumor, la positividad de los ganglios linfáticos y el mal pronóstico en varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama, ^{[67] [70] [71] [72] [73]} el cáncer de próstata, ^[74] el glioma , ^[75] el adenocarcinoma gástrico , ^[76] y el carcinoma de células escamosas. ^[69]

Sin embargo, CYR61 también puede inducir apoptosis y senescencia celular, ^{[25] [28] [77]} dos mecanismos bien establecidos de supresión tumoral ^[78] Por lo tanto, mientras que CYR61 puede promover la proliferación de células de cáncer de próstata, también puede exacerbar la apoptosis de estas células en presencia de la molécula de vigilancia inmunológica TRAIL. ^{[52] [64] [79]} CYR61 tiene un efecto inhibidor en algunos cánceres y suprime el crecimiento tumoral de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), ^[80] células de adenocarcinoma endometrial , ^[81] y en células de melanoma . ^[82]