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Neuregulina 1

La neuregulina 1 , o NRG1 , es un gen de la familia del factor de crecimiento epidérmico que en humanos está codificado por el gen NRG1 . [ 3 ] [ 4 ] NRG1 es una de las cuatro p...

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La neuregulina 1 , o NRG1 , es un gen de la familia del factor de crecimiento epidérmico que en humanos está codificado por el gen NRG1 . [ 3 ] [ 4 ] NRG1 es una de las cuatro proteínas de la familia de la neuregulina que actúan sobre la familia de receptores EGFR . La neuregulina 1 se produce en numerosas isoformas mediante empalme alternativo , lo que le permite desempeñar una amplia variedad de funciones. Es esencial para el desarrollo normal del sistema nervioso y del corazón. [ 5 ] [ 6 ]

Estructura

La neuregulina 1 (NRG1) se identificó originalmente como una glicoproteína de 44 kD que interactúa con la tirosina quinasa del receptor NEU/ERBB2 para aumentar su fosforilación en residuos de tirosina . Se sabe que el gen NRG1 produce una extraordinaria variedad de isoformas diferentes mediante empalme alternativo . Estas isoformas incluyen heregulinas (HRG), factores de crecimiento glial (GGF) y el factor derivado de neuronas sensoriales y motoras (SMDF). Son específicas de tejido y difieren significativamente en su estructura. Todas las isoformas HRG contienen dominios de inmunoglobulina (Ig) y similares al factor de crecimiento epidérmico (EGF). Las isoformas GGF y GGF2 contienen una secuencia similar a kringle , además de dominios similares a Ig y EGF; y la isoforma SMDF comparte únicamente el dominio similar a EGF con otras isoformas. Los receptores de todas las isoformas de NRG1 son la familia ERBB de receptores transmembrana de tirosina quinasa. Mediante su interacción con los receptores ERBB , las isoformas de NRG1 inducen el crecimiento y la diferenciación de células epiteliales, neuronales, gliales y de otros tipos. [ 7 ]

Función

Plasticidad sináptica

Se cree que la Neuregulina 1 desempeña un papel en la plasticidad sináptica. Se ha demostrado que la pérdida de Neuregulina 1 en las neuronas de proyección corticales produce un aumento de las conexiones inhibitorias y una reducción de la plasticidad sináptica. [ 8 ] De manera similar, la sobreexpresión de Neuregulina 1 produce una alteración de las conexiones excitatorias-inhibitorias, una reducción de la plasticidad sináptica y un crecimiento anormal de las espinas dendríticas. Se ha informado que las mutaciones en las moléculas de adhesión celular L1 humanas causan varios trastornos neuronales. Además, investigaciones recientes en el modelo de Drosophila también han demostrado la participación de Nrg en la regulación de la poda dendrítica en las neuronas ddaC en una vía endocítica mediada por Rab5/ESCRT. [ 9 ] Por lo tanto, debe mantenerse una regulación cuidadosa de la cantidad de Neuregulina 1 para preservar un equilibrio intrincado entre las conexiones excitatorias e inhibitorias dentro del sistema nervioso central (SNC). Cualquier alteración en este sistema inhibitorio puede contribuir al deterioro de la plasticidad sináptica, un síntoma endémico en pacientes esquizofrénicos .

isoformas

Se conocen al menos seis tipos principales (con diferentes extremos N) de neuregulina 1. [ 10 ] Existen seis tipos en humanos y roedores (los tipos I, II y III de NRG1 se expresan en neuronas excitadoras e inhibidoras, así como en astrocitos), y algunos tipos (I y IV) pueden ser regulados por la actividad neuronal. [ 11 ]

Importancia clínica

Se cree que las interacciones Neuregulina 1- ErbB4 desempeñan un papel en el mecanismo patológico de la esquizofrenia . [ 12 ] [ 13 ] En 2002 se descubrió un haplotipo deCODE (islandés) de alto riesgo en el extremo 5' del gen. [ 14 ] En 2006, el alelo SNP8NRG243177 de este haplotipo se asoció con una mayor expresión del NRG1 de tipo IV en el cerebro de personas que padecen esquizofrenia. [ 15 ] [ 16 ] Además, el complejo de señalización NRG1-ErbB4 se ha destacado como un objetivo potencial para nuevos tratamientos antipsicóticos. [ 17 ] [ 18 ]

Además, se ha demostrado que la Neuregulina 1 modula comportamientos similares a la ansiedad. La Neuregulina 1 endógena puede unirse a su receptor, ErbB4, expresado en neuronas GABAérgicas dentro de la amígdala basolateral . La administración de Neuregulina 1 exógena a la amígdala basolateral de ratones ansiosos produjo un efecto ansiolítico, que se ha atribuido a la mejora de la neurotransmisión GABAérgica. [ 19 ] Por lo tanto, los tratamientos dirigidos a reducir la ansiedad, que puede contribuir a la inestabilidad emocional en muchos pacientes esquizofrénicos, al dirigirse a los efectos de las mutaciones en NRG1 y ERBB4, pueden producir resultados positivos para aquellos afectados por trastornos de ansiedad y esquizofrenia .

Se ha demostrado que la neuregulina participa en la mielinización de los axones del sistema nervioso central (SNC). [ 20 ] Existen al menos dos modos de mielinización dentro del SNC: uno independiente de la actividad neuronal y otro promovido por la activación de los receptores NMDA por el glutamato en los oligodendrocitos. La neuregulina participa en el "cambio" de los oligodendrocitos del modo de mielinización independiente de la actividad neuronal al modo dependiente de la unión del glutamato a los receptores NMDA. Se cree que la neuregulina 1, presente en los axones de las neuronas del SNC, interactúa con su receptor, ErbB4, para promover la mielinización de dicho axón, y cualquier alteración en esta señalización contribuye a la disminución de la mielinización. [ 21 ] Dado que la Neuregulina 1 promueve la mielinización y se encuentra disminuida en pacientes esquizofrénicos , junto con el hallazgo de que los pacientes esquizofrénicos experimentan déficits de materia blanca, las mutaciones dentro de la Neuregulina 1 pueden ser la base de los déficits cognitivos asociados con una menor integridad de la materia blanca, especialmente dentro de las conexiones frontotemporales.

La proteína también tiene la supuesta capacidad de proteger el cerebro del daño inducido por un accidente cerebrovascular. [ 22 ] Aquellos con una variante genética de neuregulina 1 tendían a ser más creativos. [ 23 ]

Hay evidencia de que NRG1 es un gen supresor de tumores . [ 24 ]

También hay pruebas sólidas de que NRG1 juega un papel fundamental en la maduración, supervivencia y motilidad de las células de Schwann, [ 25 ] importante en la investigación relacionada con la neurofibromatosis tipo dos ( NF2 ).

Corazón

La neuregulina-1 (NRG-1), un factor de crecimiento cardioactivo liberado por las células endoteliales, es esencial para el desarrollo cardíaco, el mantenimiento estructural y la integridad funcional del corazón. La NRG-1 y su familia de receptores ErbB pueden desempeñar un papel beneficioso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica (ICC) al promover la supervivencia de los miocitos cardíacos, mejorar la estructura sarcomérica, equilibrar la homeostasis del Ca2+ y potenciar la función de bombeo. Entre los efectores posteriores de la NRG-1/ErbB se incluyen la cinasa de la cadena ligera de miosina específica del corazón (cMLCK), la proteína fosfatasa tipo 1 (PP1), la Ca2+-ATPasa 2 del retículo sarcoplásmico (SERCA2) y la cinasa de adhesión focal (FAK). Los efectos beneficiosos de la neuregulina-1 convierten a la neuregulina-1 humana recombinante (rhNRG-1) en un fármaco potencial para el tratamiento de la ICC. [ 26 ]

Mantenimiento de la estructura cardíaca

El tratamiento con NRG-1 de miocitos ventriculares de rata adulta estimula la formación de un complejo multiproteico entre ErbB2, FAK y p130(CAS), que modula la restauración de los contactos célula-célula entre miocitos aislados, permitiendo el latido sincrónico. [ 27 ] Además, FAK también participa en el mantenimiento de la organización sarcomérica, la supervivencia celular y las interacciones miocito-miocito. [ 28 ] Los efectos sarcoméricos de NRG-1 protegen a los miocitos contra el desorden estructural inducido por factores estresantes, incluidos los agentes citotóxicos. [ 29 ]

Supervivencia de los cardiomiocitos bajo estrés

En condiciones de estrés, incluyendo infección viral, agentes citotóxicos y estrés oxidativo , la activación de la señalización NRG-1/ErbB puede proteger a las células miocárdicas contra la apoptosis. [ 27 ] A diferencia de los cardiomiocitos embrionarios y neonatales, las células miocárdicas adultas están diferenciadas terminalmente y han perdido la capacidad de proliferar. Por lo tanto, el crecimiento de las células cardíacas adultas se caracteriza comúnmente por hipertrofia y un mayor contenido de proteínas contráctiles. [ 30 ] Sin embargo, estudios han demostrado que NRG-1 promueve la regeneración miocárdica a través de la hiperplasia y previene la hipertrofia alrededor de las áreas infartadas. [ 31 ]

Restauración de los cardiomiocitos

La proteína cMLCK es un regulador importante del ensamblaje del sarcómero a través de la activación de la cadena ligera reguladora de la miosina, además de desempeñar un papel en la contractilidad cardíaca. [ 32 ] [ 33 ] A diferencia de las MLCK del músculo liso y esquelético, la expresión de cMLCK está restringida a los miocitos cardíacos. [ 33 ] La sobreexpresión de cMLCK aumenta la contractilidad celular. [ 32 ] El tratamiento de miocitos cardíacos con rhNRG-1 aumentó significativamente la expresión o actividad de cMLCK??? en modelos de ratas con insuficiencia cardíaca congestiva, junto con una mejora tanto en la estructura del cardiomiocito como en la función de bombeo. [ 26 ] Por lo tanto, cMLCK es una proteína descendente regulada por la señalización NRG-1/ErbB y desempeña un papel en las mejoras mediadas por rhNRG-1 en la insuficiencia cardíaca congestiva.

Mejoras en la eficiencia cardíaca

Se ha sugerido que la alteración de la homeostasis del calcio desempeña un papel en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca. Modulada por la fosfolambana (PLB), la SERCA2 regula la captación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico (RS) desde el citoplasma y contribuye a la relajación de los cardiomiocitos. [ 34 ] Este proceso también es importante para determinar la carga de Ca2+ del RS después de la relajación y, por lo tanto, impacta en la contractilidad. [ 34 ] [ 35 ] PP1 desfosforila PLB, inhibiendo la actividad de SERCA2. [ 36 ] En el corazón con insuficiencia, la expresión de PP1 está regulada al alza, lo que resulta en un aumento de la desfosforilación de PLB y una disminución de la actividad de SERCA2. [ 37 ] Estudios preliminares han revelado que rhNRG normaliza la función de SERCA y mejora la contractilidad miocárdica a través de la inhibición del aumento de la expresión de PP1, lo que conduce a un aumento de la fosforilación de PLB y la activación de SERCA2.

Interacciones

Se ha demostrado que la neuregulina 1 interactúa con ERBB3 [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] y LIMK1 . [ 41 ] Se ha demostrado que una mutación de sentido erróneo asociada a la esquizofrenia en la neuregulina 1 está asociada con cambios en la expresión de citocinas utilizando células linfoblastoides de portadores heterocigotos frente a individuos homocigotos de tipo silvestre [ 42 ]

Específicamente, la mutación de sentido erróneo implica un cambio de un solo nucleótido de valina a leucina dentro del dominio transmembrana de la Neuregulina 1 de tipo 3. Se cree que este cambio de un solo nucleótido afecta la capacidad de la γ-secretasa para escindir el dominio intracelular (ICD) de la isoforma de tipo 3 de la Neuregulina 1. [ 43 ] Es decir, la mutación de valina a leucina dentro del dominio transmembrana de la Neuregulina 1 de tipo 3 disminuye la cantidad de ICD que la γ-secretasa puede escindir. Se ha demostrado que el ICD de la Neuregulina 1 de tipo 3 suprime la transcripción de citocinas inflamatorias, incluidas IL-1β, IL-6, IL-10, IL-8, IL12-p70 y TNF-α. Utilizando ErbB4 recombinante para estimular la escisión del dominio intracelular de la Neuregulina 1 de tipo 3, un receptor para la Neuregulina 1 de tipo 3, Marballi et al. demostraron que el aumento de los niveles del ICD conduce a una disminución de los niveles de IL-6. Dada la implicación de la Neuregulina 1 en la esquizofrenia y el hallazgo de que la mutación de cambio de sentido de valina a leucina en ratones produce déficits de memoria de trabajo, [ 44 ] NRG1 parece un candidato genético probable que confiere susceptibilidad al desarrollo de la esquizofrenia.

Asociación con la esquizofrenia

Se realizaron experimentos con ratones para obtener más información sobre el gen NRG1 y su relación con la esquizofrenia y los trastornos del estado de ánimo, así como con las deficiencias físicas y la función locomotora. [ 45 ] Inicialmente, afirmaron que las variantes de los genes NRG1 y Erb-B2 Receptor Tirosina Quinasa 4 (ERBB4) son posibles factores de riesgo para la esquizofrenia en humanos. NRG1 actúa como un factor de crecimiento epidérmico para los receptores de los genes ERBB4. Investigaciones anteriores habían demostrado que en estudios con humanos que utilizaron tejido cerebral post mortem de pacientes esquizofrénicos se observó un aumento en la expresión e hiperactivación de los genes NRG1 y ErbB4. Para probar esto, los autores utilizaron ratones transgénicos, o ratones con una composición genética alterada. Se les inyectaron intraperitonealmente isoformas del dominio rico en cisteína (CRD) de NRG1 y luego se observó su comportamiento en un entorno controlado. Posteriormente fueron sacrificados mediante dislocación cervical y decapitación, y sus cerebros y regiones ventriculares fueron remapeados en conjuntos de datos 3D. Las regiones ventriculares son notables debido a su vínculo con la esquizofrenia en humanos si están sobredimensionadas o sobreestimuladas. [ 46 ] Se conocen ciertas vías de riesgo cerebral en humanos adultos, por lo que se replicaron las mismas vías con los ratones, lo que permite cierta validez externa. Los resultados de este experimento fueron un aumento de peso más lento, agrandamiento ventricular, neuroinflamación, actividad locomotora hiperactiva y reducción de la neurotransmisión inhibitoria en los ratones NRG1.

Los polimorfismos en NRG1 también pueden afectar los síntomas psicóticos en pacientes con esquizofrenia. [ 47 ] El SNP rs6982890 es un polimorfismo de un solo nucleótido que, cuando se combina con NRG1, tiene una inmunorreactividad estadísticamente significativa mayor que cuando NRG1 no se combina. Esto significa que, después de 8 semanas de tratamiento, los pacientes esquizofrénicos con la combinación del SNP y NRG1 en plasma periférico mostraron resultados significativamente positivos en comparación con los individuos sin el SNP. El estudio [ 47 ] reclutó participantes de la población Han en China entre 2010 y 2022. Participaron 1304 pacientes diagnosticados con esquizofrenia y 871 controles sanos. Se tomaron y almacenaron muestras de plasma periférico de los participantes. Durante el experimento de 8 semanas, se midió la función cognitiva utilizando la Batería Cognitiva de Consenso MATRICS (MCCB), que incluía muchas pruebas para evaluar todas las áreas de la cognición. Los pacientes con el genotipo CC mostraron un aumento significativo de la inmunorreactividad de NRG1 en plasma periférico en comparación con los pacientes con el genotipo CT. Esto significa que el genotipo CC tuvo una respuesta más favorable al tratamiento, lo que refuerza la idea de que la constitución genética puede determinar los síntomas de la esquizofrenia y la inmunorreactividad a los tratamientos.

Es probable que las personas diagnosticadas con Trastorno Depresivo Mayor (TDM) presenten una cantidad anormal de NRG1 en comparación con los controles sanos. [ 48 ] Al buscar los genes más potentes y predictivos relacionados con el TDM, NRG1 fue el de mayor frecuencia entre tres de las cuatro poblaciones con TDM. Esto fue descubierto por los autores mediante técnicas de aprendizaje automático para crear conjuntos de datos transcriptómicos de pacientes con TDM y controles sanos (CS). La Expresión Génica Diferencial (EGD) y el Mapeo de Biomarcadores permitieron a los investigadores mapear y comparar pacientes con TDM y CS. Para validar los biomarcadores, se realizó una prueba de validación no invasiva utilizando muestras de saliva de pacientes con TDM para asegurar que el biomarcador NRG1 fuera consistente con los análisis transcriptómicos. NRG1 fue el biomarcador más robusto y fiable para distinguir entre pacientes con TDM y el grupo CS. NRG1 mostró tener la mayor expresión en las principales regiones límbicas subcorticales del cerebro conocidas por su asociación con la depresión. [ 49 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • 'Nueva forma' de reparar el daño cardíaco
  • NRG1 rs3924999, hipotético locus genético principal de la inteligencia general
  • Enlaces del Foro de Investigación sobre la Esquizofrenia :
    • Neuregulina, ErbB4: niveles normales pero señalización reforzada en la esquizofrenia. Archivado el 28 de agosto de 2006 en Wayback Machine - 18 de junio de 2006.
    • Ratones mutantes de neuregulina y ErbB4 revelan déficits de mielina y sinápticos. Archivado el 11 de septiembre de 2007 en Wayback Machine - 2 de mayo de 2007.
    • Variante funcional de la neuregulina relacionada con la psicosis, la activación cerebral anormal y el coeficiente intelectual - 30 de octubre de 2006.
    • La neuregulina y ErbB4 determinan el destino de las células durante el desarrollo. Archivado el 27 de septiembre de 2007 en Wayback Machine.
    • El socio de la neuregulina, ErbB4, enriquece las asociaciones genéticas. Archivado el 6 de agosto de 2007 en Wayback Machine - 17 de febrero de 2005.
    • Polimorfismos y esquizofrenia: altibajos de la expresión de la neuregulina. Archivado el 23 de mayo de 2006 en Wayback Machine - 21 de abril de 2006.
    • Estudios sobre la neuregulina sugieren déficits sinápticos en la esquizofrenia. Archivado el 11 de septiembre de 2007 en Wayback Machine - 4 de junio de 2007.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

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