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Tesofensina

La tesofensina ( NS2330 ) es un inhibidor de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina perteneciente a la familia de fármacos feniltropanos , que se está desarrolla...

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La tesofensina ( NS2330 ) es un inhibidor de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina perteneciente a la familia de fármacos feniltropanos , que se está desarrollando para el tratamiento de la obesidad . [ 1 ] La tesofensina fue desarrollada originalmente por la empresa de biotecnología danesa NeuroSearch , que transfirió los derechos a Saniona en 2014. [ 2 ]

A partir de 2019, se suspendió el uso de tesofensina para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, pero se encuentra en fase III de ensayos clínicos para la obesidad. [ 3 ]

Historia

La tesofensina se investigó inicialmente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson [ 4 ] , pero posteriormente se abandonó su desarrollo para estas aplicaciones tras los resultados iniciales de los ensayos que mostraron una eficacia limitada para el tratamiento de estas enfermedades [ 5 , 6 ] . Sin embargo, en los estudios originales se informó sistemáticamente de la pérdida de peso como un efecto adverso, especialmente en pacientes con sobrepeso u obesidad [ 7 ] . Por lo tanto, se decidió continuar el desarrollo de la tesofensina para el tratamiento de la obesidad.

La tesofensina actúa principalmente como supresor del apetito , [ 8 ] pero posiblemente también lo haga aumentando el gasto energético en reposo. [ 9 ] Un estudio reciente demostró que la tesofensina modula la actividad neuronal del hipotálamo lateral, silenciando las neuronas GABAérgicas, [ 8 ] una región cerebral implicada en la alimentación. Los ensayos clínicos de fase II para el tratamiento de la obesidad se han completado con éxito.

Farmacología

Metabolismo y vida media

La tesofensina tiene una vida media larga de aproximadamente 9 días (220 h) [ 4 ] "y se metaboliza principalmente por el citocromo P4503A4 ( CYP3A4 ) a su metabolito desalquilado M1" NS2360. [ 10 ] [ 11 ] NS2360 es el único metabolito detectable en plasma humano. Tiene una vida media más larga que la tesofensina, es decir, aproximadamente 16 días (374 h) en humanos, y tiene una exposición del 31-34% del compuesto original en estado estacionario. Los datos in vivo indican que NS2360 es responsable de aproximadamente el 6% de la actividad de la tesofensina. Al igual que en los animales, el riñón parece desempeñar solo un papel menor en la eliminación de la tesofensina en humanos (alrededor del 15-20%).

Selectividad del transportador

Originalmente se había informado que la tesofensina tiene IC 50 de 8,0, 3,2 y 11,0 nM en el DAT , NET y SERT . [ 12 ] Más recientemente, sin embargo, se presentaron los siguientes datos: IC 50 (nM) NET 1,7, SERT 11, DAT 65. [ [ 13 ] citado en [ 14 ] ] Los IC 50 revisados ​​explicarían adecuadamente la falta de eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson , es decir, inhibición insuficiente de la recaptación de dopamina en relación con la norepinefrina y la serotonina . Esto también podría ayudar a explicar por qué la tesofensina no es autoadministrada de manera confiable por los abusadores de estimulantes humanos [ 15 ] ya que se ha creído que es el caso que la inhibición del DAT es necesaria para esto y no la inhibición del NET. [ 16 ] [ 17 ] A dosis terapéuticas, la tesofensina también induce menos estereotipia que otros supresores del apetito que actúan sobre la DA. [ 8 ]

La tesofensina también potencia indirectamente la neurotransmisión colinérgica [ 18 ], lo que ha demostrado tener efectos beneficiosos sobre la cognición , en particular sobre el aprendizaje y la memoria. Se ha demostrado que el tratamiento sostenido con tesofensina aumenta los niveles de BDNF en el cerebro y posiblemente tenga un efecto antidepresivo . [ 13 ]

Ensayos clínicos

Los resultados del ensayo de fase IIB (TIPO-1) publicados en The Lancet [ 19 ] mostraron niveles de pérdida de peso durante un período de 6 meses significativamente mayores que los logrados con cualquier otro fármaco disponible en ese momento. Los pacientes perdieron un promedio de 12,8 kg con la dosis de  1 mg, 11,3 kg con la dosis de 0,5 mg y 6,7 kg con la dosis de 0,25 mg, en comparación con una pérdida de 2,2 kg en el grupo placebo .      

Se indicó a todos los participantes que siguieran una dieta con un déficit de 300 kcal y que aumentaran gradualmente su actividad física hasta alcanzar entre 30 y 60 minutos de ejercicio al día. La pérdida de peso media, tras restar el efecto placebo, fue del 4,5 %, 9,2 % y 10,6 % en los grupos de dosis de 0,25  mg, 0,5  mg y 1  mg, respectivamente. La pérdida de peso observada en el ensayo de fase IIB fue aproximadamente el doble de la producida por los medicamentos aprobados (hasta 2008) por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la obesidad. [ 19 ]

NeuroSearch también ha informado resultados provisionales [ 9 ] de un ensayo de extensión abierto de 48 semanas (TIPO-4) en el que 140 pacientes que completaron el ensayo de fase IIB de 24 semanas (TIPO-1) fueron reinscritos después de un promedio de 3 meses de lavado. Todos fueron tratados inicialmente con 0,5  mg de tesofensina una vez al día, pero se permitió un aumento de la dosis a 1,0  mg una vez al día en las primeras 24 semanas del estudio de extensión. En este punto, todos los sujetos continuaron con la  dosis de 0,5 mg durante 24 semanas adicionales. Los resultados provisionales de 24 semanas para aquellos que fueron tratados previamente con tesofensina 0,5  mg en TIPO-1 mostraron una pérdida de peso media total de entre 13  kg y 14  kg durante 48 semanas de tratamiento. Además, el estudio TIPO-4 confirmó los resultados del TIPO-1, ya que los pacientes que habían sido tratados previamente con placebo perdieron aproximadamente 9  kg en las primeras 24 semanas del estudio TIPO-4.

Eventos adversos

En general, el perfil de seguridad de la tesofensina es similar al de los medicamentos actualmente aprobados para el tratamiento de la obesidad. Los efectos secundarios más frecuentes en la población obesa fueron sequedad bucal, dolor de cabeza, náuseas, insomnio, diarrea y estreñimiento. Se observó una relación dosis-respuesta para la sequedad bucal y el insomnio. La tasa general de abandono debido a eventos adversos en los ensayos clínicos en la población obesa fue del 13 % con tesofensina y del 6 % con placebo. Los aumentos de la presión arterial y la frecuencia cardíaca con las dosis terapéuticamente relevantes de tesofensina (0,25  mg y 0,5  mg) fueron de 1 a 3 mmHg y hasta 8 lpm, respectivamente. [ 9 ] [ 19 ]

Al concluir los ensayos clínicos de fase II, Saniona anunció que la tesofensina fue bien tolerada, con una baja incidencia de eventos adversos, un bajo aumento de la frecuencia cardíaca y ningún efecto significativo sobre la presión arterial. [ 20 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Doggrell SA. "Tesofensina: un nuevo y potente medicamento para la pérdida de peso. Evaluación de: Astrup A, Breum L, Jensen TJ, Kroustrup JP, Larsen TM. Efecto de la tesofensina sobre la pérdida de peso corporal, la composición corporal y la calidad de vida en pacientes obesos: un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Lancet 2009 372 ; 1906–13" Doggrell SA (julio de 2009). "Tesofensina: un nuevo y potente medicamento para la pérdida de peso. Evaluación de: Astrup A, Breum L, Jensen TJ, Kroustrup JP, Larsen TM. Efecto de la tesofensina sobre la pérdida de peso corporal, la composición corporal y la calidad de vida en pacientes obesos: un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Lancet 2008;372:1906-13" (PDF) . Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 18 (7): 1043– 6. doi : 10.1517/13543780902967632 . PMID 19548858 . S2CID 207475155 .  
  2. ↑ "NeuroSearch A/S firma un acuerdo para transferir los proyectos de fase I-II NS2359 y NS2330 (Tesofensina)" . Anuncio de la empresa NeuroSearch . Consultado el 30 de octubre de 2014 .
  3. ↑ "Tesofensina - Saniona" . AdisInsight . Springer Publishing . 29 de enero de 2019. Consultado el 31 de octubre de 2019 .
  4. 1 2 Bara-Jimenez W, Dimitrova T, Sherzai A, Favit A, Mouradian MM, Chase TN (octubre de 2004). "Efecto del inhibidor de la recaptación de monoaminas NS 2330 en la enfermedad de Parkinson avanzada" . Trastornos del movimiento . 19 (10): 1183– 6. doi : 10.1002/mds.20124 . PMID 15390018. S2CID 21287239 .  
  5. ↑ Hauser RA, Salin L, Juhel N, Konyago VL (febrero de 2007). "Ensayo aleatorizado del inhibidor triple de la recaptación de monoaminas NS 2330 (tesofensina) en la enfermedad de Parkinson temprana". Movement Disorders . 22 (3): 359– 65. doi : 10.1002/mds.21258 . PMID 17149725. S2CID 37878251 .  
  6. ↑ Rascol O, Poewe W, Lees A, Aristin M, Salin L, Juhel N, et al. (mayo de 2008). "Tesofensina (NS 2330), un inhibidor de la recaptación de monoaminas, en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada y fluctuaciones motoras: el estudio ADVANS" . Archives of Neurology . 65 (5): 577– 83. doi : 10.1001/archneur.65.5.577 . PMID 18474731 .  
  7. ↑ Astrup A, Meier DH, Mikkelsen BO, Villumsen JS, Larsen TM (junio de 2008). "Pérdida de peso producida por tesofensina en pacientes con enfermedad de Parkinson o Alzheimer" . Obesity . 16 (6): 1363–9 . doi : 10.1038/oby.2008.56 . PMID 18356831 . 
  8. 1 2 3 Pérez CI, Luis-Islas J, López A, Díaz X, Molina O, Arroyo B, et al. (24/04/2024). "La tesofensina, un nuevo fármaco contra la obesidad, silencia las neuronas hipotalámicas GABAérgicas" . MÁS UNO . 19 (4) e0300544. doi : 10.1371/journal.pone.0300544 . PMC 11042726 . PMID 38656972 .   
  9. 1 2 3 NeuroSearch. "Tesofensina". http://www.neurosearch.dk/Default.aspx?ID=118 Consultado el 17 de mayo de 2010.
  10. ↑ Lehr T, Staab A, Tillmann C, Trommeshauser D, Raschig A, Schaefer HG, et al. (julio de 2007). " Modelado farmacocinético poblacional de NS2330 (tesofensina) y su principal metabolito en pacientes con enfermedad de Alzheimer" . British Journal of Clinical Pharmacology . 64 (1): 36– 48. doi : 10.1111/j.1365-2125.2007.02855.x . PMC 2000606. PMID 17324246 .   
  11. ↑ Lehr T, Staab A, Tillmann C, Nielsen EØ, Trommeshauser D, Schaefer HG, et al. (enero de 2008). "Contribución del metabolito activo M1 a la actividad farmacológica de la tesofensina in vivo: un enfoque de modelado farmacocinético-farmacodinámico" . British Journal of Pharmacology . 153 (1): 164–74 . doi : 10.1038/sj.bjp.0707539 . PMC 2199391. PMID 17982477 .   
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  13. 1 2 Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD (enero de 2007). "Expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro, ARNm de la proteína del citoesqueleto regulada por la actividad y mejora de la neurogénesis hipocampal adulta en ratas después del tratamiento subcrónico y crónico con el inhibidor de la recaptación de triple monoamina tesofensina". European Journal of Pharmacology . 555 ( 2–3 ): 115–21 . doi : 10.1016/j.ejphar.2006.10.029 . PMID 17112503 . 
  14. ↑ Marks DM, Pae CU, Patkar AA (diciembre de 2008). "Inhibidores de la recaptación triple: la próxima generación de antidepresivos" . Current Neuropharmacology . 6 (4): 338–43 . doi : 10.2174/157015908787386078 . PMC 2701280. PMID 19587855 .  
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  19. 1 2 3 Astrup A, Madsbad S, Breum L, Jensen TJ, Kroustrup JP, Larsen TM (noviembre de 2008). "Efecto de la tesofensina sobre la pérdida de peso corporal, la composición corporal y la calidad de vida en pacientes obesos: un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo". Lancet . 372 (9653): 1906– 1913. doi : 10.1016/S0140-6736(08)61525-1 . PMID 18950853 . S2CID 30725634 .  
  20. ↑ "La tesofensina de Saniona cumple con los objetivos primarios y secundarios en el ensayo de registro de fase 3 para la obesidad" (Comunicado de prensa). Saniona AB. GlobeNewswire. 17 de diciembre de 2018. Consultado el 31 de octubre de 2019 .