Tiotixeno

El tiotixeno , o tiotixeno , es un antipsicótico típico que se vende bajo la marca Navane y que se utiliza principalmente para tratar la esquizofrenia . ^{[ 2 ]} Además de su indicación principal , puede presentar diversos efectos comunes a los fármacos neurolépticos , incluyendo propiedades ansiolíticas , antidepresivas y antiagresivas. ^{[ 3 ]}

El fármaco fue sintetizado y comercializado por primera vez en 1967 por la compañía farmacéutica Pfizer. ^{[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} Si bien su uso ha disminuido en las últimas décadas, se sigue fabricando y recetando en Estados Unidos y Canadá. ^{[ 6 ]}

Al pertenecer a la clase de los tioxantenos , está químicamente relacionado con otros neurolépticos típicos como el clorprotixeno , el clopentixol , el flupentixol y el zuclopentixol . El tiotixeno también comparte similitudes estructurales con la tioproperazina y la pipotiazina , que pertenecen a la clase de las fenotiazinas .

El tiotixeno es un fármaco ampliamente utilizado para el tratamiento de diversos trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia, el trastorno bipolar , la manía y las alteraciones del comportamiento. ^{[ 7 ]} El fármaco regula el comportamiento y los pensamientos, y también puede presentar un efecto antidepresivo. ^{[ 3 ] [ 8 ]}  

El perfil de efectos secundarios es similar al de otros antipsicóticos relacionados, incluyendo aumento de peso, malestar psicológico e incapacidad para permanecer sentado. Otros posibles síntomas incluyen efectos secundarios anticolinérgicos como insomnio , visión borrosa y sequedad bucal. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Con menor frecuencia se presentan efectos secundarios como trastornos del movimiento inducidos por fármacos, tales como parkinsonismo y discinesia tardía . ^{[ 11 ] [ 12 ]}

Los resultados de varios estudios de dosis-respuesta (10–60  mg) indican un efecto estimulante a dosis bajas, que disminuye a medida que se administran dosis más altas. ^{[ 13 ]} En general, se evaluó la eficacia del tiotixeno en comparación con otros fármacos antipsicóticos, considerándose al menos igual de eficaz independientemente de la dosis óptima. ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}

El tiotixeno es un compuesto tricíclico que consta de un núcleo de tioxanteno con una cadena lateral de (4-metilpiperazin-1-il)propilideno. ^{[ 31 ]} En la literatura se describen varios métodos para la síntesis de tiotixeno, los cuales se basan en diferentes derivados de tioxantona sobre los cuales se construye la cadena lateral de (4-metilpiperazin-1-il)propilideno. ^{[ 2 ] [ 16 ] [ 32 ]}

Wyatt et al. describieron la síntesis de tiotixeno a través de cuatro rutas diferentes, tres de las cuales se originaron a partir de los hallazgos previos de Muren et al. Un método describió la síntesis de tiotixeno por acetilación de 9-litio- N , N- dimetiltioxanteno-2-sulfonamida. Después de la acetilación, una reacción de condensación y un intercambio de amina, se obtuvo la cetona intermedia. Este intermedio se convirtió luego en E- y Z -tiotixeno mediante reducción con NaBH₄ _, seguida de deshidratación con POCl₃ _- piridina. ^{[ 2 ] [ 32 ]}

Otro método descrito por Muren et al. se llevó a cabo utilizando N , N- dimetilsulfamoil- Z -tioxanten-9-ona como material de partida. La introducción de la cadena lateral de piperazinilpropilideno se realizó mediante una reacción de Wittig . Posteriormente, la metilación de la cadena lateral de piperazinilpropilideno se llevó a cabo utilizando diversos agentes alquilantes , obteniéndose E- y Z -tiotixeno. ^{[ 32 ]}  

El último método descrito por Wyatt et al ., adaptado del estudio descrito por Muren y Bloom, utilizó bencenotiolato de potasio y ácido 2-bromo-5-dimetilsulfamoilbenzoico como material de partida. El ácido resultante se trató con cobre y PPA para formar el intermedio tioxantona. Este intermedio cetónico se trató posteriormente con la adición de la cadena lateral piperazinilpropilideno y la pérdida de una molécula de agua para formar Z- y E -tiotixeno. ^{[ 2 ]}  

El cuarto método, desarrollado por DC Hobbs, consistió en condensar tiofenol con ácido 2-cloro-5-dimetilsulfamoilbenzoico en una solución alcalina de DMF  a 130–140 °C. Tras una reacción de ciclación con ácido polifosfórico a 70  °C, se obtuvo el intermedio cetónico ( N , N- dimetilsulfamoil- Z -tioxanten-9-ona). Se empleó una reacción de Wittig para conectar el intermedio con la cadena lateral de piperazinilpropilideno, lo que dio lugar a la formación de los isómeros Z y E del tiotixeno. ^{[ 16 ] [ 33 ]}