Enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal

La enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal es un síndrome de fiebre periódica genético poco frecuente que causa inflamación incontrolada en múltiples partes del cuerpo a partir del período neonatal. Los síntomas incluyen erupciones cutáneas, artritis grave y meningitis crónica que puede provocar daño neurológico. Es uno de los síndromes periódicos asociados a la criopirina .

La NOMID puede ser consecuencia de una mutación en el gen CIAS1 (también conocido como gen NLRP3 ), que ayuda a controlar la inflamación. Las mutaciones en este gen también causan urticaria por frío familiar y el síndrome de Muckle-Wells . La NOMID se ha tratado con éxito con el fármaco anakinra .

Este síndrome también se conoce como síndrome de Prieur-Griscelli, ya que fue descrito por primera vez por estos autores en 1981. ^{[ 2 ]}

La edad de inicio es casi siempre antes de los 3 meses de edad. Muchos bebés nacen prematuros (1/3 de los casos) y con dismadurez. Los bebés suelen ser pequeños para su edad gestacional. La placenta puede presentar anomalías con inflamación inespecífica en el examen histológico. Ocasionalmente se han reportado anomalías del cordón umbilical . En casos graves, pueden detectarse signos en el cerebro mediante ecografía prenatal .

La enfermedad se manifiesta de muchas formas, lo que dificulta el diagnóstico, pero las características más comunes de esta enfermedad afectan a la piel , las articulaciones y el sistema nervioso central .

Todos presentan una erupción cutánea urticarial maculopapular que suele estar presente al nacer (75% de los casos). Probablemente sea más preciso describirla como una erupción similar a la urticaria. La presencia de la erupción varía con el tiempo, y la biopsia de estas lesiones cutáneas muestra un infiltrado inflamatorio perivascular que incluye granulocitos .

En aproximadamente el 35-65% de los casos, se presenta artritis . Los signos articulares se expresan de forma variable y pueden provocar hinchazón transitoria sin secuelas entre las crisis, o anomalías impredecibles del cartílago de crecimiento y las epífisis de los huesos largos , sugestivas de un pseudotumor. Las biopsias revelan cartílago hipertrófico sin células inflamatorias. Esto afecta con mayor frecuencia a las articulaciones grandes ( rodillas , tobillos , codos y muñecas ), pero también puede afectar a las articulaciones pequeñas de las manos y los pies. Generalmente es bilateral y dolorosa. Un rasgo común y característico son las rótulas gigantes . Los casos graves pueden provocar contracturas (deformidades articulares).

La mayoría de los pacientes eventualmente presentan problemas neurológicos. Estos se manifiestan de tres maneras principales: meningitis crónica , afectación tanto del tracto óptico como del ojo , y pérdida auditiva neurosensorial . La meningitis crónica se presenta con características de presión intracraneal crónicamente elevada: cefaleas, vómitos, ventriculomegalia , hidrocefalia , macromegalia, atrofia cerebral y atrofia óptica . Algunas de estas características pueden evidenciarse en la ecografía prenatal. En el 50% de los casos, se produce déficit intelectual. Las convulsiones ocurren en el 25% de los casos, pero otras manifestaciones son raras. El examen histológico muestra infiltración de las meninges con polimorfonucleares .

Las manifestaciones oculares se presentan en el 80% de los casos e incluyen uveítis (70%), afectación papilar, conjuntivitis y neuritis óptica. Si no se tratan, pueden provocar ceguera (25%). La hipoacusia neurosensorial se presenta en el 75% de los casos y suele ser progresiva, llegando a causar sordera en el 20%.

Casi todos los niños presentan una estatura notablemente baja y retraso en el crecimiento. La fiebre es muy común, pero intermitente y, por lo general, leve. La anemia es frecuente. Otros hallazgos que se han descrito incluyen macrocefalia (95%), fontanela grande , frente prominente, aplanamiento del puente nasal (nariz en silla de montar), extremidades cortas y gruesas, y acropaquia (dedos en palillo de tambor). El hígado y el bazo pueden estar agrandados. También puede presentarse agrandamiento de los ganglios linfáticos .

Más adelante en la vida, puede presentarse amiloidosis secundaria . El retraso de la pubertad y la amenorrea secundaria son frecuentes. También se ha informado de ronquera debida a la inflamación del cartílago laríngeo.

En el 60% de los casos, la enfermedad se debe a una mutación en el gen CIAS1, que se sabe que está implicado en otros síndromes de apariencia similar, como el síndrome de Muckle-Wells y la urticaria por frío familiar . En muchos pacientes, los padres no presentan la misma mutación, lo que indica que el problema no es hereditario, a pesar de tratarse de una enfermedad genética. El gen CIAS1 interviene en el control del sistema inmunitario, por lo que la mutación provoca una inflamación descontrolada.

El diagnóstico se basa en la observación del paciente y la identificación del conjunto de síntomas y signos descritos anteriormente. Algunos análisis de sangre son útiles, ya que muestran signos de inflamación crónica. No existe una prueba específica para la enfermedad, aunque ahora que se conoce el gen que la causa, esto podría cambiar.

Las pruebas de laboratorio rutinarias no son específicas: anemia , aumento del número de polimorfonucleares, velocidad de sedimentación globular elevada y concentraciones elevadas de proteína C reactiva son las anomalías que suelen encontrarse. La punción lumbar muestra niveles elevados de polimorfonucleares (20-70% de los casos) y, ocasionalmente, recuentos elevados de eosinófilos (0-30% de los casos). La neopterina en el líquido cefalorraquídeo puede estar elevada. Las anomalías radiográficas son únicas y características de este síndrome. Estos cambios incluyen un crecimiento óseo excesivo debido a la osificación prematura de la rótula y las epífisis de los huesos largos en niños muy pequeños, y arqueamiento de los huesos largos con ensanchamiento y acortamiento de la reacción perióstica en niños mayores.

La audiometría muestra una sordera neurosensorial progresiva . El examen visual revela atrofia óptica y un aumento del punto ciego . La tomografía computarizada suele ser normal, pero puede mostrar dilatación de los ventrículos. La resonancia magnética con contraste puede mostrar realce de las leptomeninges y la cóclea, compatible con meningitis crónica. El electroencefalograma muestra un patrón inespecífico con ondas lentas y descargas de espigas.

Los polimorfos tienden a mostrar una mayor expresión de CD10 .

Se han realizado intentos para controlar la inflamación con fármacos que son eficaces en otras afecciones donde la inflamación es un problema. Los más exitosos son los esteroides, pero su uso prolongado tiene efectos secundarios. Otros medicamentos, como el metotrexato , la colchicina y el canakinumab , se han probado con cierto éxito. En general, el tratamiento es de apoyo o se centra exclusivamente en controlar los síntomas y optimizar la funcionalidad.

En general, el pronóstico para los pacientes con NOMID no es bueno, aunque muchos (80%) llegan a la edad adulta y algunos parecen tener una evolución relativamente favorable. Tienen riesgo de padecer leucemia e infecciones, y algunos desarrollan depósitos de proteínas agregadas llamadas amiloide , que pueden provocar insuficiencia renal y otros problemas. Los problemas neurológicos son los más preocupantes. El hallazgo de que otras enfermedades están relacionadas y una mejor comprensión de su origen podrían conducir a tratamientos más eficaces.

Se trata de una afección poco frecuente, con una incidencia estimada en menos de 1 caso por millón de nacidos vivos. Se han notificado alrededor de 100 casos en todo el mundo. La mayoría son esporádicos, pero también se han descrito formas familiares con transmisión autosómica dominante.

• Deficiencia del antagonista del receptor de interleucina-1 (DIRA)
• Urticaria por frío familiar , una enfermedad similar
• Lista de afecciones cutáneas
• Síndrome de Muckle-Wells , una enfermedad similar

• Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 607115
• Goldbach-Mansky, R. et al. Enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal que responde a la inhibición de la interleucina-1{beta} N Engl J Med 2006 355: 581–592.