Hispanopedia WikiLa neprilisina ( / ˌ n ɛ p r ɪ ˈ l aɪ s ɪ n / ; también conocida como metaloendopeptidasa de membrana ( MME ), endopeptidasa neutra ( NEP ), clúster de diferenciación 10 ( CD10 ) y antígeno común de leucemia linfoblástica aguda ( CALLA )) es una enzima que en humanos está codificada por el gen MME . La neprilisina es una metaloproteasa dependiente de zinc que escinde péptidos en el lado amino de residuos hidrofóbicos e inactiva varias hormonas peptídicas, incluyendo glucagón , encefalinas , sustancia P , neurotensina , oxitocina y bradicinina . [ 5 ] También degrada el péptido beta amiloide , cuyo plegamiento y agregación anormales en el tejido neural se han implicado como causa de la enfermedad de Alzheimer . Sintetizada como una proteína unida a la membrana , el ectodominio de la neprilisina se libera al dominio extracelular después de haber sido transportado desde el aparato de Golgi hasta la superficie celular.
La neprilisina se expresa en una amplia variedad de tejidos y es particularmente abundante en los riñones. También es un antígeno común de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y un importante marcador de superficie celular en el diagnóstico de la LLA humana. Esta proteína está presente en las células leucémicas de fenotipo pre-B, que representan el 85 % de los casos de LLA. [ 5 ]
Los progenitores hematopoyéticos que expresan CD10 se consideran "progenitores linfoides comunes", lo que significa que pueden diferenciarse en células T, B o asesinas naturales. [ 6 ] El CD10 es útil en el diagnóstico hematológico ya que es expresado por linfocitos B tempranos, pro-B y pre-B, y por centros germinales de ganglios linfáticos . [ 7 ] Las enfermedades hematológicas en las que es positivo incluyen LLA, linfoma de células T angioinmunoblástico , linfoma de Burkitt , leucemia mielógena crónica en crisis blástica (90%), linfoma difuso de células B grandes (variable), células del centro folicular (70%), leucemia de células pilosas (10%) y mieloma (algunos). Tiende a ser negativo en la leucemia mieloide aguda , leucemia linfocítica crónica , linfoma de células del manto y linfoma de la zona marginal . CD10 se encuentra en células de LLA no T, que derivan de linfocitos pre-B, y en linfomas no Hodgkin relacionados con el centro germinal, como el linfoma de Burkitt y el linfoma folicular, pero no en células leucémicas o linfomas, que se originan en células B más maduras. [ 8 ]
Regulación del beta amiloide
Los ratones knockout deficientes en neprilisina muestran tanto deterioro conductual similar al Alzheimer como depósito de beta-amiloide en el cerebro, [ 9 ] lo que proporciona una fuerte evidencia de la asociación de la proteína con el proceso de la enfermedad de Alzheimer. Dado que se cree que la neprilisina es el paso limitante de la velocidad en la degradación del beta-amiloide, [ 10 ] se ha considerado una posible diana terapéutica; se han identificado compuestos como la hormona peptídica somatostatina que aumentan el nivel de actividad de la enzima. [ 11 ] La disminución de la actividad de la neprilisina con el aumento de la edad también puede explicarse por el daño oxidativo , conocido como factor causal en la enfermedad de Alzheimer; se han encontrado niveles más altos de neprilisina oxidada inapropiadamente en pacientes con Alzheimer en comparación con personas mayores cognitivamente normales. [ 12 ]
Péptidos de señalización
La neprilisina también está asociada con otros procesos bioquímicos y se expresa particularmente en los tejidos renal y pulmonar . Se han diseñado inhibidores con el objetivo de desarrollar agentes analgésicos y antihipertensivos que actúen impidiendo la actividad de la neprilisina contra péptidos de señalización como las encefalinas , la sustancia P , la endotelina y el péptido natriurético auricular . [ 13 ] [ 14 ]
Se han observado asociaciones entre la expresión de neprilisina y varios tipos de cáncer ; sin embargo, la relación entre la expresión de neprilisina y la carcinogénesis sigue siendo poco clara. En los estudios de biomarcadores de cáncer , el gen de la neprilisina se suele denominar CD10 o CALLA. En algunos tipos de cáncer, como el carcinoma metastásico y algunos melanomas avanzados , la neprilisina se sobreexpresa; [ 15 ] en otros tipos, sobre todo en los cánceres de pulmón , la neprilisina se encuentra regulada a la baja y, por lo tanto, es incapaz de modular la señalización autocrina pro-crecimiento de las células cancerosas a través de péptidos secretados como los homólogos de mamíferos relacionados con la bombesina . [ 16 ] Se ha descubierto que algunos extractos de plantas (extractos metanólicos de Ceropegia rupicola , Kniphofia sumarae , Plectranthus cf barbatus y un extracto acuoso de Pavetta longiflora ) son capaces de inhibir la actividad enzimática de la endopeptidasa neutra. [ 17 ]
inhibidores
Se han diseñado inhibidores con el objetivo de desarrollar agentes analgésicos y antihipertensivos que actúan impidiendo la actividad de la neprilisina contra péptidos de señalización como las encefalinas , la sustancia P , la endotelina y el péptido natriurético auricular . [ 13 ] [ 14 ]
Algunos están destinados a tratar la insuficiencia cardíaca . [ 18 ]
- Sacubitril/valsartán (Entresto/LCZ696), que se ha probado frente a enalapril en pacientes con insuficiencia cardíaca. [ 18 ]
- Sacubitril (AHU-377), un profármaco que es un componente de sacubitril/valsartán
- Sacubitrilato (LBQ657), la forma activa de sacubitril
- RB-101 , un inhibidor de la encefalinasa, utilizado en la investigación científica.
- Reino Unido - 414.495
- Omapatrilat (un inhibidor dual de la NEP y de la enzima convertidora de angiotensina ), desarrollado por BMS, no recibió la aprobación de la FDA debido a preocupaciones sobre su seguridad en relación con el angioedema .
- Ecadotril
- Candoxatril
En 2003, otras compañías farmacéuticas estaban desarrollando inhibidores duales de la NEP con el receptor de la ECA/angiotensina. [ 19 ]
Inmunoquímica
El CD10 se utiliza en patología clínica con fines diagnósticos.
En linfomas y leucemias
- Las células de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) son CD10 + .
- Los linfomas foliculares (linfomas de células del centro folicular) son CD10 + .
- Las células del linfoma de Burkitt son CD10 + .
- Linfoma difuso de células B grandes CD10 + (CD10 + DLBCL) [ 20 ]
- Los marcadores del fenotipo del centro germinal (CD10, HGAL, BCL6, CD38) se consideran un factor pronóstico favorable, [ 21 ] [ 22 ] pero los tumores CD10 + , BCL2 + podrían tener una supervivencia peor. [ 23 ] Para algunos autores, la expresión de CD10 en el DLBCL no influye en la supervivencia. [ 24 ]
- El linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL) es CD10 + [ 25 ] [ 26 ] y distingue al AITL de otros linfomas de células T (CD10− ) [ 27 ] .
- Algunas células T benignas pueden ser CD10 + [ 28 ]
En tumores epiteliales
- Carcinoma de células renales de células claras (CCRC de células claras)
- La presencia de CD10 + distingue el carcinoma de células renales, tipo convencional con morfología eosinofílica, de sus imitadores. El carcinoma cromófobo y el oncocitoma son CD10− . [ 29 ]
- Tumores pancreáticos
- Los tumores pseudopapilares sólidos son CD10 + . [ 30 ]
- CD10 + diferencia las neoplasias quísticas mucinosas (CD10 + /CK20+) de la neoplasia papilar mucinosa intraductal de tipo conducto ramificado (CD10− / CK20-). [ 30 ]
- Tumores cutáneos
- CD10 puede diferenciar el carcinoma basocelular (tinción epitelial de CD10) del tricoblastoma (tinción estromal peritumoral de CD10), del carcinoma basocelular con diferenciación folicular (tinción estromal y epitelial de CD10) [ 31 ] y del carcinoma de células escamosas (tinción estromal intensa). [ 32 ]
- El CD10 diferencia el fibroxantoma atípico CD10 + del melanoma de células fusiformes CD10− y del carcinoma de células escamosas sarcomatoide .
- Los tumores uroteliales expresan CD10 (42-67%). [ 33 ]
- La expresión de CD10 está fuertemente correlacionada con un alto grado y estadio tumoral en el carcinoma urotelial de vejiga. CD10 podría estar asociado con la progresión tumoral en la patogénesis del cáncer de vejiga. [ 34 ]
En otros tumores
- La expresión de CD10 podría ser una de las características de las células mesenquimales neoplásicas derivadas del sistema mülleriano. [ 35 ]
- Estroma endometrial normal [ 36 ]
- Los sarcomas del estroma endometrial (ESS) son CD10 + ( los tumores de músculo liso suelen ser CD10− , [ 37 ] pero pueden ser CD10 + [ 35 ]).
- Tumor mixto mülleriano maligno (MMMT)
- adenosarcoma mülleriano
- Leiomiosarcoma uterino de alto grado
- Rabdomiosarcoma uterino
- Tumores vasculares
- Los hemangioendoteliomas epitelioides son mayoritariamente CD10 + . [ 38 ]
- El hemangioblastoma suele ser CD10 − ( el carcinoma de células renales metastásico es CD10 + ) [ 39 ] [ 40 ]
Véase también
Referencias
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Enlaces externos
- Base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: M13.001 Archivada el 12/09/2019 en Wayback Machine
- Neprilisina en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P08473 (Neprilisina) en el PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .
- Genes en el cromosoma 3 humano
- enfermedad de Alzheimer
- CE 3.4.24
- Marcadores tumorales
