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Neuropéptido

Neuropéptido Y Los neuropéptidos son mensajeros químicos formados por pequeñas cadenas de aminoácidos que las neuronas sintetizan y liberan . Generalmente, los neuropéptidos se ...

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Neuropéptido Y

Los neuropéptidos son mensajeros químicos formados por pequeñas cadenas de aminoácidos que las neuronas sintetizan y liberan . Generalmente, los neuropéptidos se unen a receptores acoplados a proteínas G (GPCR) para modular la actividad neuronal y la de otros tejidos como el intestino, los músculos y el corazón.

Los neuropéptidos se sintetizan a partir de grandes proteínas precursoras que se escinden y se procesan postraduccionalmente para luego ser empaquetadas en vesículas de núcleo denso de gran tamaño . Los neuropéptidos suelen liberarse junto con otros neuropéptidos y neurotransmisores en una misma neurona, lo que produce una multitud de efectos. Una vez liberados, los neuropéptidos pueden difundirse ampliamente y afectar a una amplia gama de dianas.

Los neuropéptidos son mensajeros químicos extremadamente antiguos y muy diversos. Los placozoos, como Trichoplax , animales extremadamente primitivos que no poseen neuronas, utilizan péptidos para la comunicación intercelular de forma similar a como lo hacen los neuropéptidos de los animales superiores.

Ejemplos

Las señales peptídicas desempeñan un papel en el procesamiento de la información distinto al de los neurotransmisores convencionales, y muchas parecen estar particularmente asociadas con comportamientos específicos. Por ejemplo, en mamíferos, la oxitocina [ 1 ] y la vasopresina [ 2 ] tienen efectos notables y específicos en los comportamientos sociales, incluyendo el comportamiento materno y la formación de vínculos de pareja. En invertebrados, la CCAP tiene varias funciones, incluyendo la regulación de la frecuencia cardíaca, [ 3 ] la alostatina [ 4 ] y la proctolina [ 5 ] regulan la ingesta de alimentos y el crecimiento, y la bursicona [ 6 ] controla el bronceado de la cutícula.

Síntesis

Los neuropéptidos se sintetizan a partir de proteínas precursoras inactivas llamadas prepropéptidos. [ 7 ] Los prepropéptidos contienen secuencias para una familia de péptidos distintos y, a menudo, contienen copias duplicadas de los mismos péptidos, dependiendo del organismo. [ 8 ] Además de las secuencias de péptidos precursores, los prepropéptidos también contienen un péptido señal, péptidos espaciadores y sitios de escisión. [ 9 ] La secuencia del péptido señal guía a la proteína hacia la vía secretora, comenzando en el retículo endoplasmático . La secuencia del péptido señal se elimina en el retículo endoplasmático, produciendo un propéptido. El propéptido viaja al aparato de Golgi, donde se escinde proteolíticamente y se procesa en múltiples péptidos. Los péptidos se empaquetan en vesículas de núcleo denso, donde puede ocurrir una mayor escisión y procesamiento, como la amidación del extremo C-terminal. Las vesículas de núcleo denso se transportan por toda la neurona y pueden liberar péptidos en la hendidura sináptica, el cuerpo celular y a lo largo del axón. [ 7 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

Un solo animal puede utilizar cientos de neuropéptidos diferentes. En C. elegans , por ejemplo, 120 genes especifican más de 250 neuropéptidos. [ 13 ]

Mecanismo

Los neuropéptidos son liberados por vesículas de núcleo denso después de la despolarización de la célula. En comparación con la señalización clásica de neurotransmisores , la señalización de neuropéptidos es más sensible. La afinidad del receptor de neuropéptidos está en el rango nanomolar a micromolar, mientras que la afinidad de los neurotransmisores está en el rango micromolar a milimolar. Además, las vesículas de núcleo denso contienen una pequeña cantidad de neuropéptido (3-10 mM) en comparación con las vesículas sinápticas que contienen neurotransmisores (p. ej., 100 mM para la acetilcolina). [ 14 ] La evidencia muestra que los neuropéptidos se liberan después de disparos de alta frecuencia o ráfagas, lo que distingue la liberación de vesículas de núcleo denso de la liberación de vesículas sinápticas. [ 10 ] Los neuropéptidos utilizan la transmisión de volumen y no se recaptan rápidamente, lo que permite la difusión a través de áreas amplias (nm a mm) para alcanzar los objetivos. Casi todos los neuropéptidos se unen a receptores acoplados a proteínas G (GPCR), induciendo cascadas de segundos mensajeros para modular la actividad neuronal en escalas de tiempo prolongadas. [ 7 ] [ 10 ] [ 11 ]

La expresión de neuropéptidos en el sistema nervioso es diversa. Los neuropéptidos suelen liberarse junto con otros neuropéptidos y neurotransmisores, lo que produce una diversidad de efectos según la combinación de liberación. [ 11 ] [ 15 ] Por ejemplo, el péptido intestinal vasoactivo se libera típicamente junto con la acetilcolina. [ 16 ] La liberación de neuropéptidos también puede ser específica. En las larvas de Drosophila , por ejemplo, la hormona de eclosión se expresa en solo dos neuronas. [ 12 ]

Lanzamiento conjunto

Los neuropéptidos suelen liberarse junto con otros neurotransmisores y neuropéptidos para modular la actividad sináptica. Las vesículas sinápticas y las vesículas de núcleo denso pueden tener propiedades de activación diferenciales para la liberación, lo que da lugar a combinaciones de liberación conjunta dependientes del contexto. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Por ejemplo, las neuronas motoras de los insectos son glutamatérgicas y algunas contienen vesículas de núcleo denso con proctolina . A baja frecuencia de activación, solo se libera glutamato, lo que produce una excitación rápida del músculo. Sin embargo, a alta frecuencia de activación, las vesículas de núcleo denso liberan proctolina, induciendo contracciones prolongadas. [ 20 ] Por lo tanto, la liberación de neuropéptidos puede ajustarse con precisión para modular la actividad sináptica en ciertos contextos.

Algunas regiones del sistema nervioso están especializadas en liberar conjuntos distintivos de péptidos. Por ejemplo, el hipotálamo y la hipófisis liberan péptidos (p. ej., TRH, GnRH, CRH, SST) que actúan como hormonas [ 21 ] [ 22 ] En una subpoblación del núcleo arcuato del hipotálamo , se coexpresan tres péptidos anorexígenos : la hormona estimulante de los melanocitos α (α-MSH), el péptido similar a la galanina y el transcrito regulado por cocaína y anfetaminas (CART), y en otra subpoblación se coexpresan dos péptidos orexigénicos : el neuropéptido Y y el péptido relacionado con agouti (AGRP). [ 23 ] Todos estos péptidos se liberan en diferentes combinaciones para señalar señales de hambre y saciedad. [ 24 ]

A continuación se presenta una lista de péptidos neuroactivos liberados junto con otros neurotransmisores. Los nombres de los neurotransmisores se muestran en negrita.

Norepinefrina (noradrenalina). En las neuronas del grupo celular A2 en el núcleo del tracto solitario , la norepinefrina coexiste con:

GABA

Acetilcolina

dopamina

Epinefrina (adrenalina)

Serotonina (5-HT)

Algunas neuronas producen varios péptidos diferentes. Por ejemplo, la vasopresina coexiste con la dinorfina y la galanina en las neuronas magnocelulares del núcleo supraóptico y el núcleo paraventricular , y con el CRF (en las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular ).

La oxitocina en el núcleo supraóptico coexiste con la encefalina , la dinorfina , el transcrito regulado por cocaína y anfetaminas (CART) y la colecistoquinina .

Dianas de los receptores

La mayoría de los neuropéptidos actúan sobre receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Los GPCR de neuropéptidos se dividen en dos familias: tipo rodopsina y clase secretina. [ 25 ]   La mayoría de los péptidos activan un único GPCR, mientras que algunos activan múltiples GPCR (p. ej., AstA, AstC, DTK). [ 15 ] Las relaciones de unión péptido-GPCR están altamente conservadas en los animales. Además de las relaciones estructurales conservadas, algunas funciones péptido-GPCR también se conservan en todo el reino animal. Por ejemplo, la señalización del neuropéptido F/neuropéptido Y está conservada estructural y funcionalmente entre insectos y mamíferos. [ 15 ]

Aunque los péptidos se dirigen principalmente a receptores metabotrópicos, existen indicios de que los neuropéptidos se unen a otros receptores. Se han encontrado canales iónicos activados por péptidos (canales de sodio activados por FMRFamida) en caracoles e hidras. [ 26 ] Otros ejemplos de dianas no GPCR incluyen: péptidos similares a la insulina y receptores de tirosina quinasa en Drosophila , y péptido natriurético auricular y hormona de eclosión con receptores de guanilil ciclasa unidos a la membrana en mamíferos e insectos. [ 27 ]

Comportamiento

Debido a su naturaleza moduladora y difusiva, los neuropéptidos pueden actuar en múltiples escalas temporales y espaciales. Se conoce un mapa casi completo de estas interacciones para al menos un animal pequeño, C. elegans . [ 28 ]

En muchos otros animales, se conocen al menos algunas acciones de los neuropéptidos, como se muestra en la sección de Ejemplos anterior.

Evolución de la señalización de neuropéptidos

Los péptidos son sistemas de señalización ancestrales que se encuentran en casi todos los animales de la Tierra. [ 29 ] [ 30 ] La secuenciación del genoma revela evidencia de genes de neuropéptidos en Cnidaria , Ctenophora y Placozoa , algunos de los animales vivos más antiguos con sistemas nerviosos o tejidos similares a los neuronales. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 8 ] Estudios recientes también muestran evidencia genómica de maquinaria de procesamiento de neuropéptidos en metazoos y coanoflagelados , lo que sugiere que la señalización de neuropéptidos puede preceder al desarrollo de los tejidos nerviosos. [ 34 ] Además, la señalización neuronal de Ctenophare y Placozoa es completamente peptídica y carece de los principales neurotransmisores amínicos como la acetilcolina, la dopamina y la serotonina. [ 35 ] [ 29 ] Esto también sugiere que la señalización de neuropéptidos se desarrolló antes que los neurotransmisores amínicos.

Aplicaciones

Los neuropéptidos y antagonistas que se unen a sus receptores pueden utilizarse como insecticidas. [ 36 ] Estos incluyen tanto neuropéptidos de origen natural [ 37 ] como compuestos sintéticos diseñados para bloquear sus receptores. [ 38 ]

En humanos, los neuropéptidos se han relacionado con varias enfermedades humanas. [ 39 ] Los antagonistas de los receptores relacionados pueden tener aplicación clínica. [ 40 ]

Historia de la investigación

A principios del siglo XX, se extraían rudimentariamente mensajeros químicos de cerebros y tejidos de animales enteros y se estudiaban sus efectos fisiológicos. En 1931, von Euler y Gaddum utilizaron un método similar para intentar aislar la acetilcolina, pero en su lugar descubrieron una sustancia peptídica que inducía cambios fisiológicos, como contracciones musculares y disminución de la presión arterial. Estos efectos no se anularon con atropina, lo que descartó que la sustancia fuera acetilcolina. [ 41 ] [ 16 ]

En los insectos, la proctolina fue el primer neuropéptido aislado y secuenciado. [ 42 ] [ 43 ] En 1975, Alvin Starratt y Brian Brown extrajeron el péptido de los músculos del intestino posterior de la cucaracha y descubrieron que su aplicación mejoraba las contracciones musculares. Si bien Starratt y Brown inicialmente consideraron la proctolina como un neurotransmisor excitador, posteriormente se confirmó que era un péptido neuromodulador. [ 44 ]

David de Wied utilizó por primera vez el término "neuropéptido" en la década de 1970 para delimitar los péptidos derivados del sistema nervioso. [ 9 ] [ 14 ]

Referencias

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  • Revista de neuropéptidos
  • Sitio web de referencia sobre neuropéptidos (una base de datos completa de neuropéptidos)
  • NeuroPep 2.0: una base de datos actualizada dedicada a los neuropéptidos y sus anotaciones de receptores.
  • Una revisión exhaustiva sobre neuropéptidos: bases de datos y herramientas computacionales.
  • Serie de libros electrónicos sobre neuropéptidos
  • El capítulo sobre neuropéptidos en el libro "C. elegans Wormbook" ofrece una excelente y muy accesible explicación de la biología de los neuropéptidos en C. elegans.