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Lesión nerviosa

Una lesión nerviosa es una lesión en un nervio . No existe un sistema de clasificación único que pueda describir todas las variaciones de las lesiones nerviosas. En 1941, Herber...

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Una lesión nerviosa es una lesión en un nervio . No existe un sistema de clasificación único que pueda describir todas las variaciones de las lesiones nerviosas. En 1941, Herbert Seddon introdujo una clasificación de las lesiones nerviosas basada en tres tipos principales de lesión de las fibras nerviosas y en si existe continuidad del nervio . [ 1 ] Sin embargo, por lo general, las lesiones nerviosas se clasifican en cinco etapas, según la extensión del daño tanto al nervio como al tejido conectivo circundante , ya que las células gliales de soporte pueden verse afectadas. [ 2 ]

A diferencia del sistema nervioso central , la neuroregeneración en el sistema nervioso periférico es posible. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Los procesos que ocurren en la regeneración periférica se pueden dividir en los siguientes eventos principales: degeneración walleriana , regeneración/crecimiento axonal y reinervación del tejido nervioso. Los eventos que ocurren en la regeneración periférica ocurren con respecto al eje de la lesión nerviosa. El muñón proximal se refiere al extremo de la neurona lesionada que aún está unido al cuerpo celular de la neurona ; es la parte que se regenera. El muñón distal se refiere al extremo de la neurona lesionada que aún está unido al extremo del axón; es la parte de la neurona que degenerará, pero el muñón sigue siendo capaz de regenerar sus axones.

El estudio de las lesiones nerviosas comenzó durante la Guerra Civil Estadounidense y se expandió enormemente durante la medicina moderna con avances como el uso de moléculas promotoras del crecimiento. [ 5 ]

Tipos

Para evaluar la localización y la gravedad de una lesión nerviosa, la evaluación clínica se combina habitualmente con pruebas electrodiagnósticas . [ 2 ] Las lesiones de la mielina suelen ser las menos graves ( neuropraxia ), mientras que las lesiones de los axones y las estructuras de soporte son más graves ( la axonotmesis es una lesión moderada, mientras que la neurotmesis es una lesión grave). [ 2 ] Puede resultar difícil diferenciar la gravedad mediante hallazgos clínicos debido a las alteraciones neurológicas comunes, incluidas las alteraciones motoras y sensitivas distales a la lesión. [ 2 ]

Neurapraxia

Compresión nerviosa en la neurapraxia

La neurapraxia es la forma menos grave de lesión nerviosa, con recuperación completa. En este caso, el axón permanece intacto, pero el daño a la mielina provoca una interrupción en la conducción del impulso a lo largo de la fibra nerviosa. Lo más común es que esto implique compresión del nervio o interrupción del suministro sanguíneo ( isquemia ). Se produce una pérdida temporal de la función que es reversible en un plazo de horas a meses después de la lesión (el promedio es de 6 a 8 semanas). No se produce degeneración walleriana , por lo que la recuperación no implica regeneración propiamente dicha. Con frecuencia, la función motora se ve más afectada que la sensitiva, conservándose la función autonómica. En las pruebas electrodiagnósticas con estudios de conducción nerviosa, se observa una amplitud normal del potencial de acción motor compuesto distal a la lesión al décimo día, lo que indica un diagnóstico de neurapraxia leve en lugar de axonotmesis o neurotmesis. [ 6 ]

Conducción salarial en la mielina

En muchos casos de neurapraxia, se produce daño en la vaina de mielina, lo que interrumpe la conducción nerviosa y la propagación de impulsos a lo largo de los nódulos de Ranvier. El daño a la mielina puede ralentizar o bloquear la conducción, lo que conlleva una pérdida temporal de la coordinación motora y la función sensorial hasta que se produce la remielinización. [ 7 ]

Axonotmesis

La axonotmesis es una lesión nerviosa más grave que implica la interrupción del axón neuronal , pero con preservación del epineuro. Este tipo de daño nervioso puede causar parálisis de las funciones motoras, sensoriales y autonómicas , y se observa principalmente en lesiones por aplastamiento. [ 2 ]

Si la fuerza que causa el daño nervioso se elimina a tiempo, el axón puede regenerarse, lo que conduce a la recuperación. Eléctricamente, el nervio muestra una degeneración rápida y completa, con pérdida de unidades motoras voluntarias. La regeneración de las placas motoras terminales ocurrirá siempre que los túbulos endoneurales estén intactos. [ 2 ]

La axonotmesis implica la interrupción del axón y su cubierta de mielina , pero con preservación del armazón de tejido conectivo del nervio (el tejido encapsulante, el epineuro y el perineuro, se conservan). [ 8 ] Debido a la pérdida de la continuidad axonal, se produce la degeneración walleriana . La electromiografía (EMG) realizada de 2 a 4 semanas después muestra fibrilaciones y potenciales de denervación en la musculatura distal al sitio de la lesión. La pérdida tanto en las espinas motoras como sensoriales es más completa con la axonotmesis que con la neurapraxia, y la recuperación ocurre solo a través de la regeneración de los axones, un proceso que requiere tiempo.

La axonotmesis suele ser consecuencia de una compresión o contusión más grave que la neurapraxia , pero también puede producirse por estiramiento del nervio (sin daño al epineuro). Generalmente existe un componente de degeneración proximal retrógrada del axón, y para que se produzca la regeneración, primero debe superarse esta pérdida. [ 2 ] Las fibras regeneradas deben cruzar el sitio de la lesión, y la regeneración a través del área proximal o retrógrada de degeneración puede requerir varias semanas. Posteriormente, la punta de la neuritis avanza hacia el sitio distal, como la muñeca o la mano. La lesión proximal puede crecer distalmente a una velocidad de 2 a 3  mm por día, y la lesión distal tan lentamente como 1,5  mm por día. La regeneración se produce a lo largo de semanas o años. [ 2 ]

Neurotmesis

La neurotmesis es la lesión más grave sin posibilidad de recuperación completa. [ 2 ] [ 9 ] Ocurre por contusión , estiramiento o laceración severa . El axón y el tejido conectivo encapsulante pierden su continuidad. El último grado (extremo) de neurotmesis es la transección, pero la mayoría de las lesiones neurotméticas no producen una pérdida macroscópica de la continuidad del nervio, sino más bien una alteración interna de las estructuras nerviosas suficiente para involucrar el perineuro y el endoneuro , así como los axones y su cubierta. Los cambios de denervación registrados por EMG son los mismos que los observados con la lesión axonotmética. Hay una pérdida completa de la función motora, sensorial y autonómica . [ 2 ] Si el nervio se ha dividido completamente, la regeneración axonal causa la formación de un neuroma en el muñón proximal. Para la neurotmesis, es mejor utilizar una nueva clasificación más completa llamada Sistema de Sunderland .

Descripción general de la regeneración periférica

La degeneración walleriana es un proceso que ocurre antes de la regeneración nerviosa y puede describirse como un proceso de limpieza que prepara el muñón distal para la reinervación. [ 2 ] Las células de Schwann son células gliales del sistema nervioso periférico que dan soporte a las neuronas mediante la formación de mielina, la cual recubre los nervios. Durante la degeneración walleriana, las células de Schwann y los macrófagos interactúan para eliminar los restos, específicamente la mielina y el axón dañado, del sitio de la lesión distal. [ 2 ] El calcio desempeña un papel en la degeneración del axón dañado. Las bandas de Büngner se forman cuando las células de Schwann no inervadas proliferan y la membrana basal del tejido conectivo restante forma tubos endoneurales. Las bandas de Büngner son importantes para guiar el axón en regeneración. [ 5 ]

En el cuerpo celular neuronal, se produce un proceso llamado cromatolisis, en el cual el núcleo migra hacia la periferia y el retículo endoplasmático se desintegra y dispersa. El daño nervioso provoca un cambio en la función metabólica de la célula, pasando de producir moléculas para la transmisión sináptica a producir moléculas para el crecimiento y la reparación. Entre estos factores se incluyen GAP-43, tubulina y actina. La cromatolisis se revierte cuando la célula se prepara para la regeneración axonal. [ 10 ]

La regeneración axonal se caracteriza por la formación de un cono de crecimiento , el cual tiene la capacidad de producir una proteasa que digiere cualquier material o residuo que permanezca en su trayectoria de regeneración hacia el sitio distal. El cono de crecimiento responde a moléculas producidas por las células de Schwann, como la laminina y la fibronectina. [ 5 ]

Cambios intrínsecos de las neuronas

Inmediatamente después de una lesión, las neuronas experimentan una gran cantidad de cambios transcripcionales y proteómicos que transforman la célula de una neurona madura y sinápticamente activa a un estado de crecimiento sinápticamente silencioso. Este proceso depende de la transcripción, ya que el bloqueo de la capacidad de las células para transcribir nuevo ARNm perjudica gravemente la regeneración. Se ha demostrado que varias vías de señalización se activan tras una lesión axonal y contribuyen a la regeneración a larga distancia, incluyendo BMP , TGFβ y MAPK . Del mismo modo, un número creciente de factores de transcripción también potencian la capacidad regenerativa de las neuronas periféricas, incluyendo ASCL1 , ATF3 , CREB1 , HIF1α , JUN , KLF6 , KLF7 , MYC , SMAD1 , SMAD2 , SMAD3 , SOX11 , SRF , STAT3 , TP53 y XBP1 . Varios de estos también pueden potenciar la capacidad regenerativa de las neuronas del SNC, lo que los convierte en posibles objetivos terapéuticos para el tratamiento de lesiones de la médula espinal y accidentes cerebrovasculares. [ 4 ]

Función de las células de Schwann

Síndrome de Guillain-Barré: daño nervioso

Las células de Schwann participan activamente en la degeneración walleriana. No solo intervienen en la fagocitosis de la mielina, sino que también reclutan macrófagos para continuar este proceso. La función fagocítica de las células de Schwann se ha investigado mediante el estudio de la expresión de moléculas específicas de los macrófagos inflamatorios. La expresión de MAC-2, una lectina específica de galactosa, se observa no solo en nervios degenerados ricos en macrófagos, sino también en nervios con escasos macrófagos y ricos en células de Schwann. Además, los efectos de MAC-2 en los nervios degenerados se asocian con la fagocitosis de la mielina. Se observó una correlación positiva entre la cantidad de expresión de MAC-2 y la magnitud de la fagocitosis de la mielina. Una deficiencia en la expresión de MAC-2 puede incluso inhibir la eliminación de la mielina en los sitios de lesión. [ 11 ]

Las células de Schwann participan activamente en la desmielinización de los nervios lesionados incluso antes de que los macrófagos lleguen al sitio de la lesión. El análisis mediante microscopía electrónica e inmunohistoquímica de fibras nerviosas disecadas muestra que, antes de que los macrófagos lleguen al sitio de la lesión, la mielina se fragmenta y se encuentran restos de mielina y gotas lipídicas en el citoplasma de las células de Schwann, lo que indica actividad fagocítica antes de la llegada de los macrófagos. [ 12 ]

La actividad de las células de Schwann incluye el reclutamiento de macrófagos al sitio de la lesión. La proteína quimioatrayente de monocitos (MCP-1) participa en el reclutamiento de monocitos/macrófagos. En la desmielinización inducida por telurio sin degeneración axonal, la lesión nerviosa por aplastamiento con degeneración axonal y la transección nerviosa con degeneración axonal, se observó un aumento en la expresión de ARNm de MCP-1, seguido de un aumento en el reclutamiento de macrófagos. Además, los diferentes niveles de expresión de ARNm de MCP-1 también tuvieron un efecto. El aumento de los niveles de ARNm de MCP-1 se correlacionó positivamente con un aumento en el reclutamiento de macrófagos. Asimismo, la hibridación in situ determinó que la fuente celular de MCP-1 eran las células de Schwann. [ 13 ]

Las células de Schwann desempeñan un papel importante no solo en la producción de factores neurotróficos como el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor neurotrófico ciliar (CNTF), que promueven el crecimiento tanto del nervio dañado como de las células de Schwann de soporte, sino también en la producción de factores que promueven el crecimiento de las neuritas, que guían el axón en crecimiento, ambos aspectos que se analizan a continuación.

Función de los macrófagos

La función principal de los macrófagos en la regeneración periférica es la desmielinización durante la degeneración walleriana. El análisis inmunohistoquímico mostró que en nervios desmielinizados, aplastados y seccionados por telurio, la expresión de lisozima, un marcador de la fagocitosis de mielina, y de ED1, un marcador de macrófagos, se produjo en la misma región. También se investigó la lisozima en relación con la progresión temporal de la fagocitosis de mielina por macrófagos en la lesión nerviosa. El análisis de Northern blot mostró que la expresión máxima de ARNm de lisozima se produjo en un momento apropiado con respecto a los modelos temporales de fagocitosis de mielina. Los macrófagos no fagocitan todos los restos celulares en el sitio de la lesión nerviosa; son selectivos y rescatan ciertos factores. Los macrófagos producen apolipoproteína E, que participa en el rescate del colesterol en los nervios dañados. En la misma investigación, los niveles temporales de expresión del ARNm de la apolipoproteína E en los tres modelos de desmielinización y daño nervioso fueron consistentes con respecto a los modelos de recuperación de colesterol en la lesión nerviosa. Los macrófagos desempeñan un papel en la recuperación del colesterol durante la lesión nerviosa. [ 14 ]

Los macrófagos también desempeñan un papel en la inducción de la proliferación de las células de Schwann que ocurre durante la degeneración walleriana. Se ha recolectado el sobrenadante del medio en el que los macrófagos participan activamente en la fagocitosis de mielina, donde el procesamiento lisosomal de la mielina ocurre dentro del macrófago. El sobrenadante contiene un factor mitogénico, un factor promotor de la mitosis, que se caracteriza por su sensibilidad al calor y a la tripsina, características que lo identifican como un péptido. El tratamiento de las células de Schwann con el sobrenadante recolectado demuestra que se trata de un factor mitogénico y, por lo tanto, desempeña un papel importante en la proliferación de las células de Schwann. [ 15 ]

Los macrófagos también participan en la secreción de factores que promueven la regeneración nerviosa. Secretan no solo interleucina-1 , una citocina que induce la expresión del factor de crecimiento nervioso (NGF) en las células de Schwann, sino también un antagonista del receptor de interleucina-1 (IL-1ra). La expresión de IL-1ra en ratones con nervios ciáticos seccionados mediante la implantación de un tubo que liberaba IL-1ra mostró el crecimiento de un menor número de axones mielinizados y no mielinizados. La secreción de interleucina-1 por los macrófagos participa en la estimulación de la regeneración nerviosa. [ 16 ]

Función de los factores neurotróficos

Tras una lesión nerviosa, se produce una activación de diversas vías de señalización.

Los factores neurotróficos son aquellos que promueven la supervivencia y el crecimiento de las neuronas. Un factor trófico puede describirse como un factor asociado con el suministro de nutrientes para permitir el crecimiento. En general, son ligandos proteicos para receptores de tirosina quinasa ; la unión al receptor específico produce autofosforilación y posterior fosforilación de residuos de tirosina en proteínas que participan en la señalización posterior para activar proteínas y genes involucrados en el crecimiento y la proliferación. Los factores neurotróficos actúan a través del transporte retrógrado en las neuronas, en el cual son captados por el cono de crecimiento de la neurona lesionada y transportados de regreso al cuerpo celular. [ 10 ] [ 17 ] Estos factores neurotróficos tienen efectos tanto autocrinos como paracrinos, ya que promueven el crecimiento de las neuronas dañadas, así como de las células de Schwann adyacentes.

El factor de crecimiento nervioso (NGF) suele tener un nivel bajo de expresión en nervios sanos que no están creciendo ni desarrollándose, pero en respuesta a una lesión nerviosa, la expresión de NGF aumenta en las células de Schwann. Este es un mecanismo para aumentar el crecimiento y la proliferación de las células de Schwann en el muñón distal con el fin de preparar la recepción del axón en regeneración. El NGF no solo tiene una función trófica, sino también una función trófica o de guía. Las células de Schwann que forman las bandas de Bungner en el sitio de la lesión distal expresan receptores de NGF como factor guía para el axón en regeneración de la neurona lesionada. El NGF unido a los receptores en las células de Schwann proporciona a las neuronas en crecimiento que entran en contacto con un factor trófico para promover un mayor crecimiento y regeneración [ 5 ] [ 10 ] [ 17 ].

El factor neurotrófico ciliar (CNTF) suele tener un alto nivel de expresión en las células de Schwann asociadas a nervios sanos, pero en respuesta a una lesión nerviosa, la expresión de CNTF disminuye en las células de Schwann distales al sitio de la lesión y permanece relativamente baja a menos que el axón lesionado comience a regenerarse. El CNTF desempeña numerosas funciones tróficas en las motoneuronas del sistema nervioso periférico, incluyendo la prevención de la atrofia del tejido denervado y la prevención de la degeneración y muerte de las motoneuronas tras una lesión nerviosa. (frostick) En las motoneuronas ciáticas, tanto la expresión del ARNm del receptor de CNTF como el receptor de CNTF aumentan tras una lesión durante un período prolongado en comparación con el corto período observado en el sistema nervioso central, lo que sugiere una función del CNTF en la regeneración nerviosa. [ 18 ]

Se ha demostrado que los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) aumentan la tasa de regeneración de axones del sistema nervioso periférico. Los niveles de ARNm de IGF-I e IGF-II aumentan significativamente distalmente al sitio de la lesión por aplastamiento en los nervios ciáticos de ratas. [ 19 ] En el sitio de reparación nerviosa, el IGF-I administrado localmente puede aumentar significativamente la tasa de regeneración de axones dentro de un injerto nervioso y ayudar a acelerar la recuperación funcional de un músculo paralizado. [ 20 ] [ 21 ]

Terapias neuroprotectoras y coadyuvantes

El papel neuroprotector de los suplementos de B12 no se comprende completamente, aunque numerosos estudios en animales respaldan su función en la recuperación tanto a nivel molecular como estructural. Los estudios actuales en animales sugieren que la B12 puede tener efectos neuroprotectores, específicamente al mantener la conducción nerviosa a través del proceso de conducción saltatoria. Actualmente, 15 estudios en animales destacan la B12 por su papel en la supervivencia de las células nerviosas y la remielinización. [ 22 ] En casos de lesión postaguda, la suplementación con B12 puede favorecer la supervivencia de las células nerviosas, reduciendo potencialmente la degeneración que puede conducir a la axonotmesis. En la neurapraxia, la B12 puede servir para apoyar el sitio de reconstrucción de las vainas de mielina.

En el contexto más amplio de la neurociencia, la cobalamina (B12) se ha establecido como un cofactor enzimático, un precursor necesario para la síntesis de mielina y la regulación de los neurotransmisores. La deficiencia de B12 se correlaciona con complicaciones neurológicas y neuropatía; sin embargo, este último papel y la función general de la B12 en la recuperación de las neuronas periféricas aún están bajo investigación. [ 23 ]

Función de los factores promotores de neuritas

Entre los factores que promueven la formación de neuritas se encuentran numerosas proteínas de la matriz extracelular producidas por las células de Schwann en el muñón distal, como la fibronectina y la laminina. La fibronectina forma parte de la lámina basal y promueve el crecimiento de las neuritas y la adhesión del cono de crecimiento a la lámina basal. En las células neurales en regeneración, los factores que promueven la formación de neuritas desempeñan un papel en la adhesión del axón e incluyen la molécula de adhesión celular neural (N-CAM) y la N-cadherina. [ 24 ]

Tratamiento

Salvo prueba en contrario, las lesiones nerviosas suelen ser irreversibles y, por lo tanto, el tratamiento completo es bastante difícil, aunque posible, y de ahí la necesidad de un manejo de por vida de las discapacidades derivadas de dichas lesiones. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]

Terapias de regeneración nerviosa

La estimulación eléctrica puede promover la regeneración nerviosa. [ 28 ] El efecto positivo de la estimulación eléctrica en la regeneración nerviosa se debe a su influencia molecular en la neurona dañada y las células de Schwann. La estimulación eléctrica puede acelerar directamente la expresión del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) tanto en neuronas como en células de Schwann. [ 29 ] El AMPc es una molécula que estimula múltiples vías de señalización que ayudan a la regeneración nerviosa al potenciar la expresión de varios factores neurotróficos . La estimulación eléctrica también produce la entrada de iones de calcio , lo que desencadena aún más múltiples vías de regeneración. [ 30 ]

La frecuencia de estimulación es un factor importante en el éxito tanto de la calidad como de la cantidad de regeneración axonal, así como en el crecimiento de la mielina circundante y los vasos sanguíneos que dan soporte al axón. El análisis histológico y la medición de la regeneración mostraron que la estimulación de baja frecuencia tuvo un resultado más exitoso que la estimulación de alta frecuencia en la regeneración de los nervios ciáticos dañados . [ 31 ]

Otros estudios han utilizado estimulación con corriente alterna (CA) y corriente continua (CC) no oscilante para regenerar nervios de mamíferos. Las neuronas de mamíferos se orientan y crecen preferentemente hacia el cátodo en campos eléctricos de CC. [ 32 ]

La cirugía puede realizarse en caso de que un nervio se haya cortado o dividido de alguna otra manera. La recuperación de un nervio después de la reparación quirúrgica depende principalmente de la edad del paciente. Cuanto más jóvenes sean los pacientes, mejor será el pronóstico , debido a la mayor capacidad de cicatrización de los tejidos jóvenes. Los niños pequeños pueden recuperar una función nerviosa casi normal. [ 33 ] En cambio, un paciente mayor de 60 años con un nervio cortado en la mano esperaría recuperar solo la función sensorial protectora, es decir, la capacidad de distinguir entre caliente/frío o afilado/romo; la recuperación de la función motora probablemente sería incompleta. [ 33 ] Muchos otros factores también afectan la recuperación nerviosa. [ 33 ] El uso de procedimientos de injerto nervioso autólogo que implican la redirección de fibras nerviosas regenerativas del donante en el conducto del injerto ha tenido éxito en restaurar la función del músculo objetivo. La administración localizada de factores neurotróficos solubles puede ayudar a promover la tasa de regeneración axonal observada dentro de estos conductos de injerto. [ 34 ]

Un área en expansión de la investigación sobre regeneración nerviosa se centra en el desarrollo de andamios y bioconductos. Los andamios desarrollados a partir de material biocompatible serían útiles en la regeneración nerviosa si lograran desempeñar esencialmente la misma función que los tubos endoneurales y las células de Schwann al guiar los axones en regeneración. [ 35 ]

Prevención de lesiones nerviosas

Entre los métodos para prevenir lesiones nerviosas se incluye la monitorización de la presión de inyección. Una presión de inyección inicial elevada (> 20 PSI) es un indicador sensible de la colocación intrafascicular/intraneural de la punta de la aguja. La colocación extrafascicular de la punta de la aguja se asocia con presiones bajas (< 20 PSI). Asimismo, la inyección a alta presión se asoció con déficits neurológicos y daño axonal grave tras el bloqueo. Otros métodos para prevenir lesiones nerviosas incluyen la estimulación nerviosa eléctrica y la ecografía. La estimulación eléctrica con respuesta motora a < 0,2 mA solo puede ocurrir con una ubicación intraneural/intrafascicular de la punta de la aguja. [ 36 ]

Véase también

Referencias

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