Nitazenos

Los nitazenos son una clase de sustancias químicamente definidas derivadas del compuesto original nitazeno . Fueron desarrollados en la segunda mitad de la década de 1950 por la empresa suiza Ciba AG como analgésicos . Son importantes como agonistas selectivos del receptor μ-opioide de acción central . La alta potencia del fentanilo (en humanos) solo es igualada por unos pocos nitazenos y superada por el etonitazeno y el isotonitazeno . Los nitazenos nunca se incluyeron en la farmacopea de la medicina humana ni veterinaria y no han sido aprobados para uso humano. Desde 2019, los nitazenos de alta potencia se han proliferado como "nuevos opioides sintéticos" en los mercados de narcóticos de América del Norte y Europa, convirtiéndose así en un componente fundamental de la epidemia de opioides en Estados Unidos . Las sobredosis de opioides nitazeno han provocado varios cientos de muertes documentadas. ^{[ 1 ]}

Los informes de los medios frecuentemente se refieren a los opioides de la clase nitazeno simplemente como "nitazeno" ^{[ 2 ]} , pero el nitazeno en sí tiene aproximadamente la misma potencia que la morfina y rara vez se ha identificado que se haya vendido como droga recreativa. Las referencias a "nitazeno" en el contexto de sobredosis de drogas o incautaciones policiales casi invariablemente se refieren en cambio a uno de los análogos más potentes, pero estos generalmente se consideran ampliamente intercambiables, y los informes iniciales a menudo no identifican el compuesto particular involucrado. La mayoría de los casos de abuso y sobredosis están vinculados a derivados potentes como metonitazeno , protonitazeno , isotonitazeno , etonitazepina y etodesnitazeno .

A mediados de la década de 1950, el departamento de investigación farmacéutica de Ciba AG descubrió el (bajo) efecto analgésico del 1-( β -dietilaminoetil)-2-bencilbenzimidazol (desnitazeno). ^{[ 3 ]} La derivatización sistemática de este compuesto original en el curso de las investigaciones de la relación estructura-actividad reveló una mejora de la actividad por nitración en la posición 5. Los compuestos 4'-metoxilados y etoxilados alcanzaron potencias en la prueba de la placa caliente que no se habían alcanzado previamente. ^{[ 4 ]} El etonitazeno así descubierto es el opioide nitazeno más potente conocido hasta la fecha. El mecanismo de acción similar al de la morfina se dilucidó a partir de la antagonizabilidad de la analgesia con alilnormorfina . En un ensayo clínico en humanos, se investigaron dos nitazenos (etonitazeno y clonitazeno ) en 363 pacientes y los resultados se publicaron en 1958. ^{[ 5 ]}

A principios del siglo XXI se observó el inicio de la propagación de opioides nitazeno en el mundo de las drogas, y a principios de la década de 2020 estas sustancias fueron reconocidas como drogas de abuso emergentes. ^{[ 6 ] [ 7 ]} El isotonitazeno se identificó por primera vez en muestras de drogas ilícitas y se relacionó con muertes por sobredosis de opioides en Europa, Canadá y Estados Unidos en marzo y abril de 2019. ^{[ 8 ]} Análogos de nitazeno previamente conocidos, como el metonitazeno y el butonitazeno , así como nuevos nitazenos no descritos previamente en la literatura científica o de patentes, se han descubierto en muestras toxicológicas durante investigaciones forenses. ^{[ 7 ]} Se han encontrado nitazenos en pastillas vendidas fraudulentamente como otras drogas, como benzodiazepinas , en el Reino Unido ^{[ 9 ]} y Nueva Zelanda. ^{[ 10 ]}

Los nitazenos han alimentado una crisis de drogas en el Reino Unido y los Estados bálticos, con el gobierno británico informando más de 400 muertes por sobredosis de drogas en el período de 18 meses hasta enero de 2025. ^{[ 11 ]} En el Reino Unido, el abuso de análogos de nitazeno surgió por primera vez en 2023 como una causa importante de muerte por sobredosis de drogas, estando vinculado a 54 muertes en un período de seis meses. La mayoría de las muertes han ocurrido fuera de Londres, se cree que la fuente de suministro es por correo desde laboratorios en China, y algunas de las muertes se han asociado con el etiquetado erróneo de nitazenos como fentanilo . ^{[ 12 ]}

La clase de opioides nitazeno se define químicamente por la presencia de la estructura central de benzimidazol y farmacológicamente por el agonismo de los receptores opioides μ .

Los nitazenos son benzimidazoles sustituidos con un grupo dialquilaminoetilo en la posición 1, en la posición 2 con un grupo bencilo sustituido y, a menudo, en la posición 5, generalmente con un grupo nitro , aunque a veces con otras sustituciones. Los compuestos sustituidos en la posición 6 son menos efectivos, mientras que los sustituidos en las posiciones 4 o 7 no presentan actividad analgésica. Los nitazenos analgésicamente activos también suelen estar sustituidos en la posición para del grupo bencilo, y solo raramente en las posiciones orto o meta . En el enlace metileno , un grupo metilo o amida es tolerado estereoselectivamente por el receptor diana, y este carbono también puede ser reemplazado por CH₂CH₂ _{, S} o NCH₃ _con una actividad reducida, pero en algunos casos aún significativa. ^{[ 13 ] [ 14 ]} Los nitazenos no están relacionados estructuralmente con la mayoría de los demás opioides, pero tienen similitud estructural con los derivados de benzimidazol del grupo de la orfina , así como con el viminol y sus análogos.

Los compuestos se derivan del prototipo histórico 1-( β -dietilaminoetil)-2-bencilbenzimidazol (desnitazeno). El reemplazo de la unidad N , N -dialquilamino por pirrolidinilo o piperidinilo , que se encuentra en los compuestos nitazepina y nitazepipna, cae en el espectro de drogas de diseño. La sustitución del bencilo por tienilmetilo , piridilmetilo , α- naftilmetilo o estirilo tiene un efecto de reducción de la potencia. ^{[ 15 ] [ 16 ]} La sustitución en la posición 4 del bencilo afecta la potencia analgésica en el siguiente orden: etoxi > isopropiloxi > n -propiloxi > metoxi > metiltio > H/Cl/F > hidroxi. Los compuestos conocidos más potentes contienen un grupo nitro en la posición 5. ^{[ 16 ] [ 17 ]} La sustitución del benzimidazol por un indol se conoce desde los estudios realizados por Ciba AG en 1963. ^{[ 18 ]}

Desde 2024, está disponible una prueba rápida basada en inmunoensayo en forma de tiras reactivas para la detección de nitazenos. ^{[ 19 ]} La muestra del fármaco se añade a agua y requiere una solubilidad suficiente para que la prueba sea exitosa. El límite de detección del isotonitazeno, altamente potente , se establece en 2000-3000 ng /mL. La prueba tiene una aplicabilidad general limitada para los opioides benzimidazólicos que no son nitazenos . Los desnitazenos, por ejemplo, que no están sustituidos en la porción de la estructura benzo, no pueden analizarse con éxito mediante este método. Según el fabricante, no existe reactividad cruzada con adulterantes de uso frecuente como el paracetamol , la cafeína , la difenhidramina , otros opioides que no son benzimidazólicos (heroína, metadona, fentanilo) y drogas comunes no opioides ( xilazina , MDMA , cocaína , ketamina ). ^{[ 20 ]}

• opioides benzimidazólicos