fascitis nodular

La fascitis nodular (FN) es un tumor benigno de tejidos blandos compuesto por miofibroblastos que suele aparecer en el tejido subcutáneo , la fascia y/o los músculos. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} La literatura a veces denomina variantes raras de FN según su localización tisular. Las más frecuentes e importantes son la fascitis craneal ^{[ 5 ]} y la fascitis intravascular. ^{[ 6 ]} En 2020, la Organización Mundial de la Salud clasificó la fascitis nodular dentro de la categoría de tumores fibroblásticos/miofibroblásticos benignos . ^{[ 7 ]} La FN es el tumor proliferativo fibroblástico benigno más común de los tejidos blandos. ^{[ 4 ]}

La fascitis nodular es una neoplasia de rápido crecimiento, generalmente autolimitada, que se presenta principalmente, aunque no exclusivamente, en adultos. Debido a su rápido crecimiento, la NF a menudo se diagnostica erróneamente como un tumor maligno, generalmente un sarcoma . ^{[ 8 ]} De hecho, la NF se denominó originalmente fibromatosis pseudosarcomatosa subcutánea cuando fue descrita por primera vez en 1955 por Konwaler et al . ^{[ 9 ]} El diagnóstico correcto de un tumor como NF es fundamental para evitar su sobretratamiento como un crecimiento más agresivo o maligno. ^{[ 8 ]}

Si bien la fascitis nodular puede desencadenarse por lesiones localizadas, estudios recientes indican que los NF son verdaderas neoplasias (es decir, proliferaciones anormales de células sin ningún evento desencadenante). Hasta el 92 % de los casos de NF presentan un tipo específico de gen de fusión en sus células tumorales, lo que podría ser responsable de alterar la regulación del crecimiento y la muerte celular.

La fascitis nodular se presenta en todos los grupos de edad, pero afecta con mayor frecuencia a personas de entre 20 y 40 años. Afecta por igual a hombres y mujeres. Los tumores de NF, que pueden ser sensibles o dolorosos, suelen presentarse como lesiones solitarias de rápido crecimiento que alcanzan su tamaño final (generalmente de 2 a 3  cm) en pocas semanas. ^{[ 10 ]} Se localizan en las extremidades superiores (39-54% de los casos), el tronco (15-20% de los casos), las extremidades inferiores (16-18% de los casos) y la zona de la cabeza o el cuello (20% de los casos). La afectación de la zona de la cabeza o el cuello se observa con mayor frecuencia en niños. ^{[ 4 ]} Los casos de NF en articulaciones ^{[ 11 ]} o nervios ^{[ 12 ]} son ​​raros, pero ocurren. Se han reportado casos aislados de NF en la vejiga, la próstata, la lengua, el tracto genital inferior femenino y la glándula parótida . En algunos casos, los tumores de NF han remitido después de una biopsia incisional . ^{[ 4 ]}

La variante de fascitis craneal de la NF se presenta en los tejidos craneales blandos y duros de las capas externas del cráneo . ^{[ 5 ]} Los pacientes con esta variante son más comúnmente varones que mujeres, y casi exclusivamente entre las 3 semanas y los 6 años de edad. Típicamente presentan un tumor en áreas de la cabeza que se encuentran directamente sobre los huesos temporal o parietal . Se han reportado casos aislados en la mandíbula inferior , la región frontonasal , la espina nasal anterior , la órbita y el maxilar . Característicamente, el tumor crece rápidamente, no es doloroso, rara vez remite sin tratamiento y puede expandirse hacia el interior del cráneo. ^{[ 13 ]}

En una revisión de 50 casos, la variante de fascitis intravascular de NF se presentó en individuos de 6 meses a 66 años (edad media 27 años), con igual afectación en hombres y mujeres (52%:48%). Los individuos con esta variante suelen presentar un tumor localizado en un vaso sanguíneo en la zona de la cabeza y el cuello (34% de los casos), extremidades inferiores (32% de los casos), extremidades superiores (20% de los casos) o tronco (14% de los casos). Los tumores se originan en los pequeños vasos sanguíneos de la mucosa oral , ojos, labios, mejillas, lengua y tejido subcutáneo de las extremidades (78% de todos los casos). Alrededor del 18% de los casos involucran venas principales. Los síntomas de presentación de estos tumores dependen estrictamente de su ubicación y su impacto en la vasculatura afectada. La mayoría de los casos que involucran sitios superficiales presentan una  masa pequeña (diámetro medio de 1,5 cm), indolora y de crecimiento lento. Sin embargo, los tumores que crecen en tejidos profundos pueden pasar desapercibidos hasta que alcanzan un tamaño suficiente (por ejemplo, 15  cm) para obstruir el flujo sanguíneo. Los casos que afectan a la aorta ascendente pueden presentar signos y síntomas de disección aórtica aguda (por ejemplo, dolor intenso, insuficiencia cardíaca , paro cardíaco , desmayo , accidente cerebrovascular, neuropatía periférica isquémica y/o paraplejia ), mientras que los casos que afectan a venas grandes pueden presentar hinchazón aguda, dolor y disfunciones tisulares/orgánicas en las áreas drenadas por las venas afectadas. ^{[ 6 ]}

La histopatología microscópica de los tumores de fascitis nodular teñidos con hematoxilina y eosina consiste en células miofibroblásticas fusiformes . ^{[ 8 ]} Estas células se encuentran en un fondo de tejido mixoide o colagenoso (alto contenido de fibras de colágeno ). Los miofibroblastos neoplásicos están dispuestos en espirales y/o haces cortos. Estas células pueden mostrar altas tasas de replicación según lo juzgado por su índice mitótico , pero estas mitosis son de apariencia normal. Los tejidos tumorales a menudo contienen glóbulos rojos , linfocitos y células gigantes similares a osteoclastos , y pueden contener sitios de tejido similar a hueso. ^{[ 10 ]} La NF a veces se clasifica en tres subtipos según su patrón histopatológico predominante: mixoide o reactivo (tipo I), celular (tipo II) y fibroso (tipo III). ^{[ 4 ]} Estos patrones parecen estar relacionados con la duración de la lesión, con la variante mixoide tendiendo a tener la duración más corta y las variantes celular y fibrosa tendiendo a tener duraciones progresivamente más largas. ^{[ 14 ]} Los análisis inmunohistoquímicos indican que las células en NF generalmente expresan actina de músculo liso , actina específica de músculo y proteínas vimentina , pero generalmente no expresan CD34 , proteína S-100 , desmina , tripsina , factor VIII , F4/80 o proteínas HLA-DR1 . ^{[ 10 ]} Raramente, las células en tumores NF expresan la proteína CD68 (un marcador específico de histiocitos). ^{[ 4 ]}

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La histopatología y la expresión de proteínas marcadoras en los tumores de fascitis craneal tienden a ser más organizadas y presentan mayores niveles de infiltrados de células inflamatorias, vascularización e implicación del hueso subyacente que la NF. ^{[ 13 ]}

La histopatología y la expresión de proteínas marcadoras en los tumores de fascitis intravascular tienden a estar dispuestas en un patrón estoriforme o aleatorio y tienen núcleos que contienen vesículas con nucléolos prominentes . ^{[ 6 ]}

Hasta hace poco, la fascitis nodular se consideraba una reacción al trauma en el sitio donde posteriormente se desarrolló el tumor. ^{[ 15 ]} Sin embargo, hallazgos recientes indican que hasta el 92% de los tumores de NF implican el crecimiento autolimitado de un clon de células neoplásicas que contienen un gen de fusión . Los genes de fusión son genes anormales que consisten en partes de dos genes diferentes que se forman como resultado de mutaciones genéticas a gran escala, como translocaciones cromosómicas , deleciones intersticiales o inversiones . El gen de fusión encontrado en las células tumorales de NF consiste en una parte del gen USP6 combinado con cualquiera de los numerosos otros genes. Su gen asociado más común en NF es el gen MYH9 (miosina-9). ^{[ 5 ] [ 10 ]} Este gen de fusión USP6-MYH9 se forma como resultado de una translocación de parte del gen USP6 ubicado en la banda 13.2 en el brazo largo (o "q") del cromosoma 17 , ^{[ 16 ]} con parte del gen MYH9 en la banda 13.2 en el brazo corto (o "p") del cromosoma 22 . ^{[ 17 ]} Otros genes que se asocian con el gen USP6 para formar un gen de fusión encontrado en NF incluyen: RRBP1 (proteína de unión al ribosoma 1), CALU (calumenina), CTNNB1 (catenina beta 1), MIR22HG , ^{[ 17 ] [ 18 ]} SPARC (proteína secretada ácida y rica en cisteína), THBS2 (trombospondina-2), COL6A2 (cadena alfa 2 del colágeno tipo VI), SEC31A , EIF5A (factor de iniciación de la traducción eucariótica 5A), COL1A1 (cadena alfa 1 del colágeno tipo I), COL1A2 (cadena alfa 2 del colágeno tipo I), COL3A1 (cadena alfa 1 del colágeno tipo III), PAFAH1B1 (subunidad reguladora 1b de la acetilhidrolasa del factor activador de plaquetas), SERPINH1 (miembro 1 de la familia H de serpinas), ^{[ 10 ]} PDLIM7 (proteína con dominio PDZ y LIM) 7) y el gen MYL12A (cadena ligera reguladora de miosina 12A). ^{[ 19 ]} Si bien se han analizado muy pocos casos hasta la fecha, USP6-Se han encontrado genes de fusión que contienen en las células tumorales de 7 de 15 casos analizados de fascitis craneal ^{[ 5 ] [ 20 ]} y en seis de seis casos analizados de fascitis intravascular. ^{[ 6 ] [ 11 ] [ 21 ] [ 22 ]}

Todos los genes de fusión que contienen USP6 en NF y sus variantes sobreproducen una proteína quimérica que contiene una parte del producto del gen USP6 , la ubiquitina carboxilo-terminal hidrolasa 6a, la cual tiene una actividad enzimática desubiquitinante descontrolada. Esto puede resultar en la estimulación inapropiada de ^múltiples vías de señalización celular , incluyendo la vía de señalización Wnt , una de las vías de señalización JAK-STAT , la vía de señalización c-Jun [ ^{10 ]} y la vía de señalización NF-κB ^{[ 23 ]} . Cada una de estas vías, cuando se activa inapropiadamente, se ha implicado en la promoción del desarrollo de varios tumores y cánceres ^{[ 10 ]} . Se necesitan más estudios para determinar cuáles, si alguna, de estas vías están hiperactivas y pueden ser atacadas con éxito con terapias farmacológicas específicas para tratar NF y sus variantes ^{[ 8 ] [ 10 ] .}

Dos casos de NF han mostrado células tumorales en las que el gen USP6 se ​​ha fusionado con el gen PPP6R3 ^{[ 24 ]} . En ambos casos, los tumores mostraron claramente un comportamiento maligno. ^{[ 10 ] [ 25 ] [ 26 ]}

NF puede asemejarse y, por lo tanto, ser diagnosticado erróneamente como dermatofibrosarcoma protuberans , fibrosarcoma , histiocitoma fibroso maligno , melanoma de células fusiformes , ^{[ 27 ]} leiomiosarcoma , ^{[ 4 ]} o tumor miofibroblástico inflamatorio . ^{[ 8 ]} El diagnóstico de NF y sus variantes depende de una combinación de hallazgos, ninguno de los cuales es definitivo. Estos incluyen: presentación (especialmente ubicación en el cráneo, dentro de los vasos sanguíneos o fuera de estas áreas); histopatología (análisis de las mitosis de las células tumorales que, si son atípicas, sugieren fuertemente que el tumor no es NF); ^{[ 8 ]} presencia de miofibroblastos que típicamente expresan actina específica del músculo, SMA y vimentina, pueden expresar CD68, pero generalmente no expresan S100, desmina, tripsina, factor VIII, F4/80 o CD34; ^{[ 8 ]} y presencia de células neoplásicas típicas que expresan un gen de fusión que contiene USP6 . ^{[ 8 ]}

Si bien prácticamente todos los casos de NF y sus variantes han tenido pronósticos excelentes, los dos casos de individuos con un gen de fusión USP6-PPP6R3 en sus células tumorales de NF tuvieron pronósticos menos favorables: sus tumores fueron localmente invasivos, recidivaron repetidamente después de la extirpación quirúrgica y crecieron progresivamente durante 2 y 10 años de observación. ^{[ 10 ] [ 25 ] [ 26 ]}

Algunos casos de NF han remitido tras una biopsia parcial, lo que sugiere que un enfoque de espera vigilante puede ser apropiado después de la biopsia en algunos casos. ^{[ 10 ] [ 4 ]} El tratamiento de primera línea más común y generalmente aceptado para los casos de NF, fascitis craneofacial y tumores de fascitis intravascular es la extirpación quirúrgica. En casi todos los casos, esta extirpación es curativa y las recurrencias tumorales son poco comunes, incluso en los casos en que el tumor se extirpa solo parcialmente. ^{[ 4 ]} Además, las recurrencias tumorales suelen curarse mediante simples reescisiones. ^{[ 10 ]} Los casos de NF también se han tratado con éxito con fármacos corticosteroides (p. ej., triamcinolona ) inyectados directamente en el tumor. ^{[ 5 ] [ 4 ]} Este tratamiento se ha utilizado con mayor frecuencia para pacientes con tumores recurrentes. ^{[ 28 ]} Sin embargo, algunos estudios han sugerido reevaluar el diagnóstico en tumores de NF recurrentes para asegurar que el diagnóstico sea correcto. ^{[ 29 ]} Es posible que sea necesario realizar intervenciones quirúrgicas y con corticosteroides de forma inmediata para evitar que un tumor craneal se expanda hacia el interior del cráneo ^{[ 13 ]} o que un tumor intravascular comprometa el flujo sanguíneo. ^{[ 6 ]}

Dos casos de NF en los que las células tumorales expresaban un gen de fusión USP6-PPP6R3 presentaban tumores altamente agresivos, localmente invasivos, recurrentes repetidamente y de crecimiento progresivo durante 2 y 10 años. ^{[ 25 ] [ 26 ]} Un caso desarrolló metástasis múltiples que se controlaron parcialmente con radioterapia . ^{[ 25 ]} El otro caso fue tratado mediante resección quirúrgica amplia del tumor; este caso no presentó metástasis y un año después de la resección amplia no tuvo recurrencias. ^{[ 26 ]}

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