Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Receptor nuclear

Estructura cristalográfica de un heterodímero de los receptores nucleares PPAR-γ (verde) y RXR-α (cian) unidos a ADN de doble cadena (magenta) y dos moléculas del coactivador NC...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

Estructura cristalográfica de un heterodímero de los receptores nucleares PPAR-γ (verde) y RXR-α (cian) unidos a ADN de doble cadena (magenta) y dos moléculas del coactivador NCOA2 (rojo). El antagonista de PPAR-γ, GW9662, y el agonista de RXR-α, ácido retinoico, se representan como modelos de relleno espacial (carbono = blanco, oxígeno = rojo, nitrógeno = azul, cloro = verde). [ 1 ]

En el campo de la biología molecular , los receptores nucleares son una clase de proteínas responsables de detectar esteroides , hormonas tiroideas , vitaminas y otras moléculas. Estos receptores intracelulares trabajan con otras proteínas para regular la expresión de genes específicos , controlando así el desarrollo , la homeostasis y el metabolismo del organismo.

Los receptores nucleares se unen directamente al ADN regulando la expresión de genes adyacentes; por lo tanto, estos receptores se clasifican como factores de transcripción . [ 2 ] [ 3 ] La regulación de la expresión génica por receptores nucleares suele ocurrir en presencia de un ligando , una molécula que afecta el comportamiento del receptor. La unión del ligando a un receptor nuclear produce un cambio conformacional que activa el receptor. El resultado es la regulación positiva o negativa de la expresión génica.

Una propiedad única de los receptores nucleares que los diferencia de otras clases de receptores es su control directo del ADN genómico . Los receptores nucleares desempeñan funciones clave tanto en el desarrollo embrionario como en la homeostasis adulta. Como se explica más adelante, los receptores nucleares se clasifican según su mecanismo [ 4 ] [ 5 ] o su homología [ 6 ] [ 7 ] .

Distribución de las especies

Los receptores nucleares son específicos de los metazoos (animales) y no se encuentran en protistas , algas , hongos ni plantas. [ 8 ] Entre los linajes animales de ramificación temprana con genomas secuenciados, se han reportado dos de la esponja Amphimedon queenslandica , dos de la medusa peine Mnemiopsis leidyi [ 9 ] cuatro del placozoo Trichoplax adhaerens y 17 del cnidario Nematostella vectensis . [ 10 ] Hay 270 receptores nucleares solo en el nematodo Caenorhabditis elegans , [ 11 ] 21 en la mosca de la fruta y otros insectos, [ 12 ] 73 en el pez cebra . [ 13 ] Los humanos, ratones y ratas tienen respectivamente 48, 49 y 47 receptores nucleares cada uno. [ 14 ]

Ligandos

Estructuras de ligandos seleccionados de receptores nucleares endógenos y el nombre del receptor al que se une cada uno.

Entre los ligandos que se unen a los receptores nucleares y los activan se incluyen sustancias lipofílicas como las hormonas endógenas , las vitaminas A y D , y las hormonas xenobióticas . Dado que la expresión de un gran número de genes está regulada por receptores nucleares, los ligandos que activan estos receptores pueden tener efectos profundos en el organismo. Muchos de estos genes regulados están asociados con diversas enfermedades, lo que explica por qué las dianas moleculares de aproximadamente el 13 % de los fármacos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) se dirigen a los receptores nucleares. [ 15 ]

Varios receptores nucleares, denominados receptores huérfanos , [ 16 ] carecen de ligandos endógenos conocidos (o al menos generalmente aceptados). Algunos de estos receptores, como FXR , LXR y PPAR, se unen a diversos intermediarios metabólicos, como ácidos grasos, ácidos biliares y/o esteroles, con una afinidad relativamente baja. Por lo tanto, estos receptores podrían funcionar como sensores metabólicos. Otros receptores nucleares, como CAR y PXR, parecen funcionar como sensores de xenobióticos, regulando positivamente la expresión de las enzimas del citocromo P450 que metabolizan estos xenobióticos. [ 17 ]

Estructura

La mayoría de los receptores nucleares tienen masas moleculares comprendidas entre 50.000 y 100.000 daltons .

Los receptores nucleares tienen una estructura modular y contienen los siguientes dominios : [ 18 ] [ 19 ]

  • (AB) Dominio regulador N-terminal : Contiene la función de activación 1 ( AF-1 ), cuya acción es independiente de la presencia del ligando. [ 20 ] La activación transcripcional de AF-1 es normalmente muy débil, pero actúa en sinergia con AF-2 en el dominio E (véase más adelante) para producir una regulación positiva más robusta de la expresión génica. El dominio AB presenta una secuencia muy variable entre los distintos receptores nucleares.
  • (C) Dominio de unión al ADN ( DBD ): Dominio altamente conservado que contiene dos dedos de zinc que se unen a secuencias específicas de ADN llamadas elementos de respuesta hormonal (HRE). Recientemente, se ha identificado un nuevo motivo de dedo de zinc (CHC2) en los receptores nucleares (NR) de platelmintos parásitos. [ 21 ]
  • (D) Región de bisagra: Se cree que es un dominio flexible que conecta el DBD con el LBD. Influye en el tráfico intracelular y la distribución subcelular con una secuencia peptídica objetivo .
  • (E) Dominio de unión al ligando ( LBD ): Moderadamente conservado en secuencia y altamente conservado en estructura entre los diversos receptores nucleares. La estructura del LBD se denomina plegamiento sándwich de hélice alfa, en el que tres hélices alfa antiparalelas (el "relleno del sándwich") están flanqueadas por dos hélices alfa a un lado y tres al otro (el "pan"). La cavidad de unión al ligando se encuentra en el interior del LBD, justo debajo del "relleno" sándwich de tres hélices alfa antiparalelas. Junto con el DBD, el LBD contribuye a la interfaz de dimerización del receptor y, además, se une a proteínas coactivadoras y correpresoras . El LBD también contiene la función de activación 2 ( AF-2 ), cuya acción depende de la presencia del ligando unido, controlada por la conformación de la hélice 12 (H12). [ 20 ]
  • (F) Dominio C-terminal : Altamente variable en secuencia entre varios receptores nucleares.

Los dominios de unión al ADN (C) y de unión al ligando (E) están plegados de forma independiente y son estructuralmente estables, mientras que los dominios N-terminal (A/B), de bisagra (D) y C-terminal opcional (F) pueden ser conformacionalmente flexibles y desordenados. [ 22 ] Las orientaciones relativas de los dominios son muy diferentes al comparar tres estructuras cristalinas multidominio conocidas, dos de ellas unidas a DR1 (DBD separados por 1 pb), [ 1 ] [ 23 ] una unida a DR4 (por 4 pb). [ 24 ]

Mecanismo de acción

Mecanismo de acción de los receptores nucleares de clase I. Un receptor nuclear de clase I (NR), en ausencia de ligando , se localiza en el citosol . La unión de la hormona al NR desencadena la disociación de las proteínas de choque térmico ( HSP ), la dimerización y la translocación al núcleo, donde el NR se une a una secuencia específica de ADN conocida como elemento de respuesta hormonal ( HRE ). El complejo de ADN del receptor nuclear, a su vez, recluta otras proteínas responsables de la transcripción del ADN posterior a ARNm , que finalmente se traduce en proteína, lo que produce un cambio en la función celular.
Mecanismo de acción de los receptores nucleares de clase II . Un receptor nuclear (RN) de clase II, independientemente de su estado de unión al ligando, se localiza en el núcleo unido al ADN. A modo de ejemplo, el receptor nuclear que se muestra aquí es el receptor de la hormona tiroidea ( TR ) heterodimerizado con el RXR . En ausencia de ligando, el TR se une a una proteína correpresora . La unión del ligando al TR provoca la disociación del correpresor y el reclutamiento de una proteína coactivadora, que, a su vez, recluta proteínas adicionales como la ARN polimerasa, responsables de la transcripción del ADN en ARN y, finalmente, en proteínas.

Los receptores nucleares son proteínas multifuncionales que transducen señales de sus ligandos correspondientes . En algunas fuentes, los receptores nucleares (RN) se clasifican en dos grandes clases (tipo I y tipo II) según su mecanismo de acción y distribución subcelular en ausencia de ligando, [ 27 ] mientras que en otras fuentes los receptores nucleares de tipo II se subdividen en tipo II, III y IV según formen heterodímeros, homodímeros o monómeros (respectivamente). Sin embargo, ciertas proteínas receptoras nucleares, como el VDR, pueden unirse al ADN mediante múltiples mecanismos distintos, por lo que pueden pertenecer a diferentes clases dependiendo de su pareja de dímero (o la ausencia de ella). [ 28 ]

Las sustancias lipofílicas pequeñas, como las hormonas naturales, se difunden a través de la membrana celular y se unen a receptores nucleares ubicados en el citosol (NR tipo I) o en el núcleo (NR tipo II, III o IV) de la célula. Esta unión provoca un cambio conformacional en el receptor que, según la clase de receptor, desencadena una cascada de eventos posteriores que dirigen los NR a los sitios de regulación de la transcripción del ADN, lo que resulta en la regulación positiva o negativa de la expresión génica. Generalmente funcionan como homodímeros o heterodímeros. [ 29 ] [ 4 ]

Tipo I

La unión del ligando a los receptores nucleares de tipo I en el citosol produce la disociación de las proteínas de choque térmico , la homodimerización , la translocación ( es decir , el transporte activo ) del citoplasma al núcleo celular y la unión a secuencias específicas de ADN conocidas como elementos de respuesta hormonal (HRE). Los receptores nucleares de tipo I se unen a los HRE que constan de dos semisitios separados por una longitud variable de ADN, y el segundo semisitio tiene una secuencia invertida con respecto al primero (repetición invertida). Los receptores nucleares de tipo I incluyen miembros de la subfamilia 3, como el receptor de andrógenos , los receptores de estrógenos , el receptor de glucocorticoides y el receptor de progesterona . [ 30 ]

El complejo receptor nuclear/ADN recluta entonces otras proteínas que transcriben el ADN aguas abajo del HRE en ARN mensajero y finalmente en proteína , lo que provoca un cambio en la función celular.

Tipo II

Los receptores de tipo II, a diferencia de los de tipo I, permanecen en el núcleo independientemente de la unión del ligando y, además, se unen al ADN como heterodímeros (generalmente con RXR ). [ 29 ] En ausencia de ligando, los receptores nucleares de tipo II suelen formar complejos con proteínas correpresoras . La unión del ligando al receptor nuclear provoca la disociación del correpresor y el reclutamiento de proteínas coactivadoras . Posteriormente, se reclutan proteínas adicionales, como la ARN polimerasa, al complejo NR/ADN, que transcribe el ADN en ARN mensajero.

Los receptores nucleares de tipo II incluyen principalmente la subfamilia 1, por ejemplo el receptor del ácido retinoico y el receptor de la hormona tiroidea . [ 31 ]

Tipo III

Los receptores nucleares de tipo III son similares a los receptores clásicos de tipo II en que residen en el núcleo y se unen a repeticiones directas. Sin embargo, a diferencia de los receptores de tipo II (y al igual que los receptores nucleares de tipo I), se unen a otra copia del mismo receptor como un homodímero en lugar de un heterodímero. Un ejemplo notable es el receptor de vitamina D , que puede funcionar como un homodímero (tipo III) o como un heterodímero unido a RXR (tipo II). [ 28 ]

Tipo IV

Los receptores nucleares de tipo IV son similares a los de tipo II, excepto que se unen como monómeros a los HRE que son semisitios extendidos. Ejemplos notables incluyen SF-1 (NR5A1) y LRH-1 (NR5A2). [ 28 ]

Dimerización

Los receptores nucleares humanos son capaces de dimerizarse con muchos otros receptores nucleares (dimerización homotípica), como se ha demostrado en experimentos de Y2H a gran escala y en análisis de texto de la literatura centrados en interacciones específicas. [ 32 ] [ 33 ] [ 29 ] Sin embargo, existe especificidad, ya que los miembros de la misma subfamilia tienen socios de dimerización de NR muy similares y la red de dimerización subyacente presenta ciertas características topológicas, como la presencia de nodos altamente conectados (RXR y SHP). [ 29 ]

Proteínas correguladoras

Los receptores nucleares unidos a elementos de respuesta hormonal reclutan un número significativo de otras proteínas (denominadas correguladores de la transcripción ) que facilitan o inhiben la transcripción del gen diana asociado a ARNm. [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] La función de estos correguladores es variada e incluye la remodelación de la cromatina (haciendo que el gen diana sea más o menos accesible a la transcripción) o una función de puente para estabilizar la unión de otras proteínas correguladoras. Los receptores nucleares pueden unirse específicamente a varias proteínas correguladoras y, por lo tanto, influir en los mecanismos celulares de transducción de señales tanto directa como indirectamente. [ 37 ]

Coactivadores

La unión de ligandos agonistas (véase la sección siguiente) a los receptores nucleares induce una conformación del receptor que se une preferentemente a proteínas coactivadoras . Estas proteínas suelen tener una actividad intrínseca de histona acetiltransferasa (HAT), que debilita la unión de las histonas al ADN y, por lo tanto, promueve la transcripción génica.

Correpresores

Por el contrario, la unión de ligandos antagonistas a los receptores nucleares induce una conformación del receptor que se une preferentemente a proteínas correpresoras . Estas proteínas, a su vez, reclutan histonas deacetilasas (HDAC), lo que refuerza la asociación de las histonas al ADN y, por lo tanto, reprime la transcripción génica.

Agonismo vs. antagonismo

Base estructural del mecanismo de acción de los agonistas y antagonistas de los receptores nucleares. [ 38 ] Las estructuras que se muestran aquí son del dominio de unión al ligando (LBD) del receptor de estrógeno (diagrama esquemático verde) complejo con el agonista dietilestilbestrol (arriba, PDB : 3ERD ​) o el antagonista 4-hidroxitamoxifeno (abajo, 3ERT ​) . Los ligandos se representan como esferas que llenan el espacio (blanco = carbono, rojo = oxígeno). Cuando un agonista se une a un receptor nuclear, la hélice alfa C-terminal del LBD (H12; azul claro) se posiciona de tal manera que una proteína coactivadora (rojo) puede unirse a la superficie del LBD. Aquí se muestra solo una pequeña parte de la proteína coactivadora, la llamada caja NR que contiene el motivo de secuencia de aminoácidos LXXLL. [ 39 ] Los antagonistas ocupan la misma cavidad de unión al ligando del receptor nuclear. Sin embargo, los ligandos antagonistas poseen además una extensión en la cadena lateral que desplaza estéricamente a H12, ocupando aproximadamente la misma posición en el espacio que la que ocupan los coactivadores. Por lo tanto, se bloquea la unión del coactivador al LBD.

Dependiendo del receptor involucrado, la estructura química del ligando y el tejido afectado, los ligandos de receptores nucleares pueden mostrar efectos sumamente diversos, que abarcan un espectro desde el agonismo hasta el antagonismo y el agonismo inverso. [ 40 ]

Agonistas

La actividad de los ligandos endógenos (como las hormonas estradiol y testosterona ) al unirse a sus receptores nucleares específicos consiste normalmente en aumentar la expresión génica. Esta estimulación de la expresión génica por el ligando se denomina respuesta agonista . Los efectos agonistas de las hormonas endógenas también pueden imitarse mediante ciertos ligandos sintéticos, por ejemplo, el fármaco antiinflamatorio dexametasona , que actúa sobre el receptor de glucocorticoides . Los ligandos agonistas actúan induciendo una conformación del receptor que favorece la unión del coactivador (véase la parte superior de la figura de la derecha).

Antagonistas

Otros ligandos sintéticos de receptores nucleares no tienen un efecto aparente sobre la transcripción génica en ausencia del ligando endógeno. Sin embargo, bloquean el efecto del agonista mediante la unión competitiva al mismo sitio de unión en el receptor nuclear. Estos ligandos se denominan antagonistas. Un ejemplo de fármaco antagonista de receptores nucleares es la mifepristona , que se une a los receptores de glucocorticoides y progesterona y, por lo tanto, bloquea la actividad de las hormonas endógenas cortisol y progesterona , respectivamente. Los ligandos antagonistas actúan induciendo una conformación del receptor que impide la unión del coactivador y promueve la unión del correpresor (véase la parte inferior de la figura de la derecha).

Agonistas inversos

Finalmente, algunos receptores nucleares promueven un bajo nivel de transcripción génica en ausencia de agonistas (también conocido como actividad basal o constitutiva). Los ligandos sintéticos que reducen este nivel basal de actividad en los receptores nucleares se conocen como agonistas inversos . [ 41 ]

Moduladores selectivos de receptores

Varios fármacos que actúan a través de receptores nucleares muestran una respuesta agonista en algunos tejidos y una respuesta antagonista en otros. Este comportamiento puede ofrecer ventajas sustanciales, ya que permite conservar los efectos terapéuticos beneficiosos deseados de un fármaco minimizando los efectos secundarios indeseables. Los fármacos con este perfil de acción mixto agonista/antagonista se denominan moduladores selectivos de receptores (SRM). Algunos ejemplos son los moduladores selectivos del receptor de andrógenos ( SARM ), los moduladores selectivos del receptor de estrógenos ( SERM ) y los moduladores selectivos del receptor de progesterona ( SPRM ). El mecanismo de acción de los SRM puede variar según la estructura química del ligando y el receptor implicado; sin embargo, se cree que muchos SRM actúan promoviendo una conformación del receptor que se encuentra en un equilibrio preciso entre agonismo y antagonismo. En los tejidos donde la concentración de proteínas coactivadoras es mayor que la de correpresores , el equilibrio se desplaza hacia la dirección agonista. Por el contrario, en los tejidos donde predominan los correpresores , el ligando se comporta como un antagonista. [ 42 ]

Mecanismos alternativos

Árbol filogenético de los receptores nucleares humanos

Transrepresión

El mecanismo más común de acción de los receptores nucleares implica la unión directa del receptor nuclear a un elemento de respuesta hormonal del ADN. Este mecanismo se denomina transactivación . Sin embargo, algunos receptores nucleares no solo tienen la capacidad de unirse directamente al ADN, sino también a otros factores de transcripción. Esta unión suele resultar en la desactivación del segundo factor de transcripción en un proceso conocido como transrepresión . [ 43 ] Un ejemplo de un receptor nuclear capaz de transreprimir es el receptor de glucocorticoides (GR). Además, ciertos ligandos del GR conocidos como agonistas selectivos del receptor de glucocorticoides ( SEGRA ) pueden activar el GR de tal manera que el GR transreprime más fuertemente que transactiva. Esta selectividad aumenta la separación entre los efectos antiinflamatorios deseados y los efectos secundarios metabólicos no deseados de estos glucocorticoides selectivos .

No genómico

Los efectos directos clásicos de los receptores nucleares sobre la regulación génica normalmente tardan horas en manifestarse en las células debido a la gran cantidad de pasos intermedios entre la activación del receptor nuclear y los cambios en los niveles de expresión proteica. Sin embargo, se ha observado que muchos efectos de la aplicación de hormonas nucleares, como los cambios en la actividad de los canales iónicos, ocurren en cuestión de minutos, lo cual es inconsistente con el mecanismo clásico de acción de los receptores nucleares. Si bien no se ha demostrado de forma concluyente la diana molecular de estos efectos no genómicos de los receptores nucleares, se ha planteado la hipótesis de que existen variantes de receptores nucleares asociadas a la membrana en lugar de estar localizadas en el citosol o el núcleo. Además, estos receptores asociados a la membrana funcionan mediante mecanismos alternativos de transducción de señales que no implican la regulación génica. [ 44 ] [ 45 ]

Si bien se ha planteado la hipótesis de que existen varios receptores asociados a la membrana para las hormonas nucleares, se ha demostrado que muchos de los efectos rápidos requieren receptores nucleares canónicos. [ 46 ] [ 47 ] Sin embargo, la ausencia de mecanismos moleculares específicos para los efectos no genómicos que pudieran bloquearse mediante la mutación del receptor sin alterar sus efectos directos sobre la expresión génica ha impedido evaluar la importancia relativa de los mecanismos genómicos y no genómicos in vivo.

Un mecanismo molecular para la señalización no genómica a través del receptor nuclear de la hormona tiroidea TRβ involucra a la fosfatidilinositol 3-quinasa ( PI3K ). [ 48 ] Esta señalización puede bloquearse mediante una única sustitución de tirosina por fenilalanina en TRβ sin alterar la regulación génica directa. [ 49 ] Cuando se crearon ratones con esta única sustitución de aminoácido conservativa en TRβ, [ 49 ] la maduración sináptica y la plasticidad en el hipocampo se vieron afectadas casi con la misma eficacia que al bloquear completamente la síntesis de la hormona tiroidea. [ 50 ] Este mecanismo parece estar conservado en todos los mamíferos, pero no en TRα ni en ningún otro receptor nuclear. Por lo tanto, la asociación dependiente de fosfotirosina de TRβ con PI3K proporciona un mecanismo potencial para integrar la regulación del desarrollo y el metabolismo por la hormona tiroidea y las tirosina quinasas del receptor. Además, la señalización de la hormona tiroidea a través de PI3K puede alterar la expresión génica. [ 51 ]

miembros de la familia

A continuación se muestra una lista de los 48 receptores nucleares humanos conocidos (y sus ortólogos en otras especies) [ 14 ] [ 52 ] [ 53 ] categorizados según la homología de secuencia . [ 6 ] [ 7 ] La lista también incluye miembros selectos de la familia que carecen de ortólogos humanos (símbolo NRNC resaltado en amarillo).

De las dos familias 0, 0A tiene un DBD similar a la familia 1, y 0B tiene un LBD único. El segundo DBD de la familia 7 probablemente está relacionado con el DBD de la familia 1. Tres NR de Biomphalaria glabrata, probablemente de la familia 1, poseen un DBD junto con un LBD similar a la familia 0B. [ 52 ] La ubicación de C. elegans nhr-1 ( Q21878 ) es disputada: aunque la mayoría de las fuentes lo ubican como NR1K1, [ 52 ] la anotación manual en WormBase lo considera un miembro de NR2A. [ 65 ] Solía ​​haber un grupo 2D para el cual el único miembro era Drosophila HR78/NR1D1 ( Q24142 ) y ortólogos, pero se fusionó en el grupo 2C más tarde debido a la alta similitud, formando un "grupo 2C/D". [ 52 ] Los estudios de eliminación génica en ratones y moscas de la fruta respaldan este grupo fusionado. [ 66 ]

Evolución

Un tema de debate ha sido la identidad del receptor nuclear ancestral como receptor de unión a ligando o receptor huérfano . Este debate comenzó hace más de veinticinco años cuando se identificaron los primeros ligandos como hormonas esteroides y tiroideas de mamíferos. [ 67 ] Poco después, la identificación del receptor de ecdisona en Drosophila introdujo la idea de que los receptores nucleares eran receptores hormonales que se unen a ligandos con una afinidad nanomolar. En ese momento, los tres ligandos conocidos del receptor nuclear eran esteroides, retinoides y hormona tiroidea, y de esos tres, tanto los esteroides como los retinoides eran productos del metabolismo de los terpenoides. Por lo tanto, se postuló que el receptor ancestral habría estado ligado a una molécula terpenoide. [ 68 ]

En 1992, una comparación del dominio de unión al ADN de todos los receptores nucleares conocidos condujo a la construcción de un árbol filogenético de receptores nucleares que indicaba que todos los receptores nucleares compartían un ancestro común. [ 69 ] Como resultado, se intensificó el esfuerzo por descubrir el estado del primer receptor nuclear, y en 1997 se sugirió una hipótesis alternativa: el receptor nuclear ancestral era un receptor huérfano y adquirió la capacidad de unión a ligandos con el tiempo. [ 7 ] Esta hipótesis se propuso con base en los siguientes argumentos:

  1. Las secuencias de receptores nucleares identificadas en los primeros metazoos (cnidarios y Schistosoma ) pertenecían a los grupos de receptores COUP-TF, RXR y FTZ-F1. Tanto COUP-TF como FTZ-F1 son receptores huérfanos, y RXR solo se encuentra unido a un ligando en vertebrados. [ 70 ]
  2. Si bien los receptores huérfanos tenían homólogos conocidos en artrópodos, no se habían identificado ortólogos de receptores vertebrados ligados fuera de los vertebrados, lo que sugiere que los receptores huérfanos son más antiguos que los receptores ligados. [ 71 ]
  3. Los receptores huérfanos se encuentran entre las seis subfamilias de receptores nucleares, mientras que los receptores dependientes de ligando se encuentran entre tres. [ 7 ] Por lo tanto, dado que se creía que los receptores dependientes de ligando eran predominantemente miembros de subfamilias recientes, parecía lógico que adquirieran la capacidad de unirse a ligandos de forma independiente.
  4. La posición filogenética de un receptor nuclear determinado dentro del árbol se correlaciona con su dominio de unión al ADN y su capacidad de dimerización, pero no se ha identificado ninguna relación entre un receptor nuclear dependiente de ligando y la naturaleza química de dicho ligando. Además, las relaciones evolutivas entre los receptores dependientes de ligando no tenían mucho sentido, ya que receptores estrechamente relacionados de subfamilias se unían a ligandos originados en vías biosintéticas completamente diferentes (por ejemplo, TR y RAR). Por otro lado, subfamilias que no están relacionadas evolutivamente se unen a ligandos similares (RAR y RXR se unen al ácido retinoico todo-trans y 9-cis, respectivamente). [ 71 ]
  5. En 1997, se descubrió que los receptores nucleares no existían en conformaciones estáticas de encendido y apagado, sino que un ligando podía alterar el equilibrio entre ambos estados. Además, se halló que los receptores nucleares podían regularse de forma independiente del ligando, ya sea mediante fosforilación u otras modificaciones postraduccionales. De este modo, se proporcionó un mecanismo para explicar cómo un receptor huérfano ancestral se regulaba de forma independiente del ligando y se explicó por qué se conservaba el dominio de unión al ligando. [ 71 ]

Durante los siguientes 10 años, se realizaron experimentos para poner a prueba esta hipótesis y pronto surgieron contraargumentos:

  1. Se identificaron receptores nucleares en el genoma recientemente secuenciado de la demosponja Amphimedon queenslandica , un miembro de Porifera, el filo metazoario más antiguo. El genoma de A. queenslandica contiene dos receptores nucleares conocidos como AqNR1 y AqNR2, y se ha demostrado que ambos se unen a ligandos y son regulados por ellos. [ 72 ]
  2. Se encontraron homólogos de receptores vertebrados dependientes de ligando fuera de los vertebrados, en moluscos y platelmintos. Además, se descubrió que los receptores nucleares hallados en cnidarios poseen ligandos estructurales en mamíferos, lo que podría reflejar la situación ancestral.
  3. Se descubrió, mediante análisis estructural y de espectrometría de masas, que dos supuestos receptores huérfanos , HNF4 y USP , se unen a ácidos grasos y fosfolípidos respectivamente. [ 58 ]
  4. Se ha descubierto que los receptores nucleares y sus ligandos son mucho menos específicos de lo que se creía. Los retinoides pueden unirse a receptores de mamíferos distintos de RAR y RXR, como PPAR, RORb o COUP-TFII. Además, RXR es sensible a una amplia gama de moléculas, incluyendo retinoides, ácidos grasos y fosfolípidos. [ 73 ]
  5. El estudio de la evolución de los receptores de esteroides reveló que el receptor ancestral de esteroides podía unirse a un ligando, el estradiol. Por el contrario, el receptor de estrógenos que se encuentra en los moluscos es constitutivamente activo y no se unía a las hormonas relacionadas con los estrógenos. Por lo tanto, esto proporcionó un ejemplo de cómo un receptor ancestral dependiente de ligandos podría perder su capacidad de unirse a ligandos. [ 74 ]

La combinación de esta evidencia reciente, junto con un estudio exhaustivo de la estructura física del dominio de unión al ligando del receptor nuclear, ha dado lugar a una nueva hipótesis sobre el estado ancestral de dicho receptor. Esta hipótesis sugiere que el receptor ancestral podría actuar como un sensor de lípidos con la capacidad de unirse, aunque débilmente, a diversas moléculas hidrofóbicas como retinoides, esteroides, hemo y ácidos grasos. Gracias a su capacidad para interactuar con una variedad de compuestos, este receptor, mediante duplicaciones, perdería su actividad dependiente del ligando o se especializaría en un receptor altamente específico para una molécula en particular. [ 73 ]

Historia

A continuación se presenta una breve selección de eventos clave en la historia de la investigación de receptores nucleares. [ 75 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 PDB : 3E00 ​;Chandra V, Huang P, Hamuro Y, Raghuram S, Wang Y, Burris TP, et  al. (noviembre de 2008). "Estructura del complejo intacto del receptor nuclear PPAR-gamma-RXR en el ADN" . Nature . 456 (7220): 350– 6. doi : 10.1038/nature07413 . PMC 2743566 . PMID 19043829 .  
  2. ↑ Evans RM (mayo de 1988). "La superfamilia de receptores de hormonas esteroideas y tiroideas" . Science . 240 (4854): 889– 95. Bibcode : 1988Sci...240..889E . doi : 10.1126/science.3283939 . PMC 6159881. PMID 3283939 .  
  3. ↑ Olefsky JM (octubre de 2001). "Serie de minirevisiones sobre receptores nucleares" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (40): 36863–4 . doi : 10.1074/jbc.R100047200 . PMID 11459855. S2CID 5497175 .  
  4. 1 2 Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schütz G, Umesono K, et al. (diciembre de 1995). " La superfamilia de receptores nucleares: la segunda década" . Cell . 83 (6): 835–9 . doi : 10.1016/0092-8674(95)90199-X . PMC 6159888. PMID 8521507 .   
  5. ↑ Novac N, Heinzel T (diciembre de 2004). "Receptores nucleares: descripción general y clasificación". Current Drug Targets. Inflammation and Allergy . 3 (4): 335– 46. doi : 10.2174/1568010042634541 . PMID 15584884 . 
  6. 1 2 3 Comité de Nomenclatura de Receptores Nucleares (abril de 1999). "Un sistema de nomenclatura unificado para la superfamilia de receptores nucleares" . Cell . 97 ( 2): 161–3 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80726-6 . PMID 10219237. S2CID 36659104 .  
  7. 1 2 3 4 Laudet V (diciembre de 1997). "Evolución de la superfamilia de receptores nucleares: diversificación temprana a partir de un receptor huérfano ancestral". Journal of Molecular Endocrinology . 19 (3): 207– 26. doi : 10.1677/jme.0.0190207 . PMID 9460643. S2CID 16419929 .  
  8. ↑ Escriva H, Langlois MC, Mendonça RL, Pierce R, Laudet V (mayo de 1998). "Evolución y diversificación de la superfamilia de receptores nucleares". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 839 (1): 143– 6. Bibcode : 1998NYASA.839..143E . doi : 10.1111 / j.1749-6632.1998.tb10747.x . PMID 9629140. S2CID 11164838 .  
  9. ↑ Reitzel AM, Pang K, Ryan JF, Mullikin JC, Martindale MQ, Baxevanis AD, et al. (febrero de 2011). "Los receptores nucleares del ctenóforo Mnemiopsis leidyi carecen de un dominio de unión al ADN con dedos de zinc: ¿pérdida específica del linaje o condición ancestral en la aparición de la superfamilia de receptores nucleares?" . EvoDevo . 2 (1): 3. doi : 10.1186/2041-9139-2-3 . PMC 3038971 . PMID 21291545 .   
  10. ↑ Bridgham JT, Eick GN, Larroux C, Deshpande K, Harms MJ, Gauthier ME, et al. (octubre de 2010). "Evolución de las proteínas mediante manipulación molecular: diversificación de la superfamilia de receptores nucleares a partir de un ancestro dependiente de ligando" . PLOS Biology . 8 (10) e1000497. doi : 10.1371/journal.pbio.1000497 . PMC 2950128. PMID 20957188 .   
  11. ↑ Sluder AE, Maina CV (abril de 2001). "Receptores nucleares en nematodos: temas y variaciones". Trends in Genetics . 17 (4): 206– 13. doi : 10.1016/S0168-9525(01)02242-9 . PMID 11275326 . 
  12. ↑ Cheatle Jarvela AM, Pick L (2017). "La función y evolución de los receptores nucleares en el desarrollo embrionario de los insectos". Temas actuales en biología del desarrollo . 125 : 39–70 . doi : 10.1016/bs.ctdb.2017.01.003 . ISBN 978-0-12-802172-9. PMID 28527580 . 
  13. ↑ Schaaf MJ (2017). "Investigación sobre receptores nucleares en el pez cebra" . Journal of Molecular Endocrinology . 59 (1): R65– R76. doi : 10.1530/JME-17-0031 . PMID 28438785 . 
  14. 1 2 Zhang Z, Burch PE, Cooney AJ, Lanz RB, Pereira FA, Wu J, et al. (abril de 2004). "Análisis genómico de la familia de receptores nucleares: nuevas perspectivas sobre la estructura, la regulación y la evolución a partir del genoma de la rata" . Genome Research . 14 (4): 580– 90. doi : 10.1101/gr.2160004 . PMC 383302. PMID 15059999 .   
  15. ↑ Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL (diciembre de 2006). "¿Cuántos objetivos farmacológicos existen?". Nature Reviews. Drug Discovery . 5 (12): 993– 6. doi : 10.1038/nrd2199 . PMID 17139284. S2CID 11979420 .  
  16. ↑ Benoit G, Cooney A, Giguere V, Ingraham H , Lazar M, Muscat G, et al. (diciembre de 2006). "Unión Internacional de Farmacología. LXVI. Receptores nucleares huérfanos". Pharmacological Reviews . 58 (4): 798–836 . doi : 10.1124/pr.58.4.10 . PMID 17132856. S2CID 2619263 .   
  17. ↑ Mohan R, Heyman RA (2003). "Moduladores de receptores nucleares huérfanos". Temas actuales en química medicinal . 3 (14): 1637– 47. doi : 10.2174/1568026033451709 . PMID 14683519 . 
  18. ↑ Kumar R, Thompson EB (mayo de 1999). "La estructura de los receptores nucleares de hormonas". Steroids . 64 (5): 310– 9. doi : 10.1016/S0039-128X(99)00014-8 . PMID 10406480. S2CID 18333397 .  
  19. ↑ Klinge CM (mayo de 2000). " Interacción del receptor de estrógeno con coactivadores y correpresores". Steroids . 65 (5): 227– 51. doi : 10.1016/S0039-128X(99)00107-5 . PMID 10751636. S2CID 41160722 .  
  20. 1 2 Wärnmark A, Treuter E, Wright AP, Gustafsson JA (octubre de 2003). "Funciones de activación 1 y 2 de los receptores nucleares: estrategias moleculares para la activación transcripcional" . Endocrinología molecular . 17 (10): 1901– 9. doi : 10.1210/me.2002-0384 . PMID 12893880. S2CID 31314461 .  
  21. ↑ Wu W, LoVerde PT (2021). "Identificación y evolución de receptores nucleares en platelmintos" . PLOS ONE . 16(8): e0250750 (8) e0250750. Bibcode : 2021PLoSO..1650750W . doi : 10.1371/ journal.pone.0250750 . PMC 8363021. PMID 34388160 .  
  22. ↑ Weatherman RV, Fletterick RJ, Scanlan TS (1999). "Ligandos de receptores nucleares y dominios de unión a ligandos". Annual Review of Biochemistry . 68 : 559–81 . doi : 10.1146/annurev.biochem.68.1.559 . PMID 10872460 . 
  23. ↑ Chandra V, Huang P, Potluri N, Wu D, Kim Y, Rastinejad F (marzo de 2013). "Integración multidominio en la estructura del complejo del receptor nuclear HNF-4α" . Nature . 495 ( 7441): 394–8 . Bibcode : 2013Natur.495..394C . doi : 10.1038/nature11966 . PMC 3606643. PMID 23485969 .  
  24. ↑ Lou X, Toresson G, Benod C, Suh JH, Philips KJ, Webb P, et al. (marzo de 2014). "Estructura del heterodímero del receptor X de retinoides α-receptor X hepático β (RXRα-LXRβ) en el ADN". Nature Structural & Molecular Biology . 21 (3): 277– 81. doi : 10.1038/nsmb.2778 . PMID 24561505. S2CID 23226682 .   
  25. ↑ PDB : 2C7A ​;Roemer SC, Donham DC, Sherman L, Pon VH, Edwards DP, Churchill ME (diciembre de 2006). " Estructura del complejo receptor de progesterona-ácido desoxirribonucleico: nuevas interacciones necesarias para la unión a elementos de respuesta de medio sitio" . Molecular Endocrinology . 20 (12): 3042– 52. doi : 10.1210/me.2005-0511 . PMC 2532839. PMID 16931575 .  
  26. ↑ PDB : 3L0L ​;Jin L, Martynowski D, Zheng S, Wada T, Xie W, Li Y (mayo de 2010). " Base estructural de los hidroxicolesteroles como ligandos naturales del receptor nuclear huérfano RORgamma" . Endocrinología molecular . 24 (5): 923– 9. doi : 10.1210/me.2009-0507 . PMC 2870936. PMID 20203100 .  
  27. ↑ (Revisado por) David J. Mangelsdorf (enero de 2020). "Receptores nucleares" . www.cellsignal.com . Cell Signaling Technology . Consultado el 5 de mayo de 2026 .
  28. 1 2 3 Weikum ER, Liu X, Ortlund EA (noviembre de 2018). "La superfamilia de receptores nucleares: una perspectiva estructural" . Protein Sci . 27 (11). The Protein Society: 1876–1892 . doi : 10.1002/pro.3496 . PMC 6201731. PMID 30109749 .  
  29. 1 2 3 4 Amoutzias GD, Pichler EE, Mian N, De Graaf D, Imsiridou A, Robinson-Rechavi M, et al. (julio de 2007). " Un atlas de interacción de proteínas para los receptores nucleares: propiedades y calidad de una red de dimerización basada en hub" . BMC Systems Biology . 1 : 34. doi : 10.1186/1752-0509-1-34 . PMC 1971058. PMID 17672894 .   
  30. ^ Linja MJ, Porkka KP, Kang Z, Savinainen KJ, Jänne OA, Tammela TL y otros. (febrero de 2004). "Expresión de correguladores del receptor de andrógenos en el cáncer de próstata". Investigación clínica del cáncer . 10 (3): 1032– 40. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-0990-3 . PMID 14871982 . S2CID 8038717 .   
  31. ↑ Klinge CM, Bodenner DL, Desai D, Niles RM, Traish AM (mayo de 1997). "Unión de receptores nucleares de tipo II y receptor de estrógeno a elementos de respuesta de estrógeno de sitio completo y medio in vitro" . Nucleic Acids Research . 25 (10): 1903–12 . doi : 10.1093 / nar/25.10.1903 . PMC 146682. PMID 9115356 .  
  32. ↑ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, et al. (octubre de 2005). "Hacia un mapa a escala del proteoma de la red de interacción proteína-proteína humana". Nature . 437 ( 7062): 1173– 1178. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . doi : 10.1038/nature04209 . PMID 16189514. S2CID 4427026 .   
  33. ↑ Albers M, Kranz H, Kober I, Kaiser C, Klink M, Suckow J, et al. (febrero de 2005). "Cribado automatizado de doble híbrido de levadura para proteínas que interactúan con receptores nucleares" . Molecular & Cellular Proteomics . 4 (2): 205– 213. doi : 10.1074/mcp.M400169-MCP200 . PMID 15604093. S2CID 14876486 .   
  34. ↑ McKenna NJ, Lanz RB, O'Malley BW (junio de 1999). "Correguladores de receptores nucleares: biología celular y molecular" . Endocrine Reviews . 20 (3): 321– 344. doi : 10.1210/edrv.20.3.0366 . PMID 10368774. S2CID 10182146 .  
  35. ↑ Glass CK, Rosenfeld MG (enero de 2000). "El intercambio de correguladores en las funciones transcripcionales de los receptores nucleares" . Genes & Development . 14 (2): 121– 41. doi : 10.1101/gad.14.2.121 . PMID 10652267. S2CID 12793980 .  
  36. ↑ Aranda A, Pascual A (julio de 2001). "Receptores de hormonas nucleares y expresión génica". Physiological Reviews . 81 (3): 1269– 304. doi : 10.1152/physrev.2001.81.3.1269 . hdl : 10261/79944 . PMID 11427696. S2CID 5972234 .  
  37. ↑ Copland JA, Sheffield-Moore M, Koldzic-Zivanovic N, Gentry S, Lamprou G, Tzortzatou-Stathopoulou F, et al. (junio de 2009). "Receptores de esteroides sexuales en la diferenciación esquelética y la neoplasia epitelial: ¿es posible la intervención específica de tejidos?". BioEssays . 31 (6): 629– 41. doi : 10.1002/bies.200800138 . PMID 19382224. S2CID 205469320 .   
  38. ^ Brzozowski AM, Pike AC, Dauter Z, Hubbard RE, Bonn T, Engström O, et al. (octubre de 1997). "Base molecular del agonismo y antagonismo en el receptor de estrógenos". Naturaleza . 389 (6652): 753– 8. Bibcode : 1997Natur.389..753B . doi : 10.1038/39645 . PMID 9338790 . S2CID 4430999 .   
  39. ↑ Shiau AK, Barstad D, Loria PM, Cheng L, Kushner PJ, Agard DA, et al. (diciembre de 1998). " La base estructural del reconocimiento del receptor de estrógeno/coactivador y el antagonismo de esta interacción por el tamoxifeno" . Cell . 95 (7): 927–37 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81717-1 . PMID 9875847. S2CID 10265320 .   
  40. ↑ Gronemeyer H, Gustafsson JA, Laudet V (noviembre de 2004). "Principios para la modulación de la superfamilia de receptores nucleares". Nature Reviews. Drug Discovery . 3 (11): 950– 64. doi : 10.1038/nrd1551 . PMID 15520817. S2CID 205475111 .  
  41. ↑ Busch BB, Stevens WC, Martin R, Ordentlich P, Zhou S, Sapp DW, et al. (noviembre de 2004). "Identificación de un agonista inverso selectivo para el receptor nuclear huérfano relacionado con el estrógeno alfa". Journal of Medicinal Chemistry . 47 (23): 5593–6 . doi : 10.1021/jm049334f . PMID 15509154 .  
  42. ↑ Smith CL, O'Malley BW (febrero de 2004). "Función correguladora: una clave para comprender la especificidad tisular de los moduladores selectivos de receptores" . Endocrine Reviews . 25 (1): 45–71 . doi : 10.1210/er.2003-0023 . PMID 14769827 . 
  43. ↑ Pascual G, Glass CK (octubre de 2006). " Receptores nucleares versus inflamación: mecanismos de transrepresión". Trends in Endocrinology and Metabolism . 17 (8): 321–7 . doi : 10.1016/j.tem.2006.08.005 . PMID 16942889. S2CID 19612552 .  
  44. ^ Björnström L, Sjöberg M (junio de 2004). "Activación de AP-1 dependiente del receptor de estrógeno mediante señalización no genómica" . Receptores nucleares . 2 (1): 3. doi : 10.1186/1478-1336-2-3 . PMC 434532 . PMID 15196329 .  
  45. ↑ Zivadinovic D, Gametchu B, Watson CS (2005). "Los niveles de receptores alfa de estrógeno de membrana en células de cáncer de mama MCF-7 predicen las respuestas de AMPc y proliferación" . Breast Cancer Research . 7 (1): R101–12. doi : 10.1186/bcr958 . PMC 1064104. PMID 15642158 .  
  46. ↑ Kousteni S, Bellido T, Plotkin LI, O'Brien CA, Bodenner DL, Han L, et al. (marzo de 2001). " Señalización no genotrópica, no específica de sexo a través de los receptores de estrógeno o andrógeno: disociación de la actividad transcripcional" . Cell . 104 (5): 719–30 . doi : 10.1016/S0092-8674(01)00268-9 . PMID 11257226. S2CID 10642274 .   
  47. ↑ Storey NM, Gentile S, Ullah H, Russo A, Muessel M, Erxleben C, et al. (marzo de 2006). "Señalización rápida en la membrana plasmática por un receptor nuclear para la hormona tiroidea" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (13): 5197– 201. Bibcode : 2006PNAS..103.5197S . doi : 10.1073/pnas.0600089103 . PMC 1458817. PMID 16549781 .   
  48. ↑ Storey NM, O'Bryan JP, Armstrong DL (enero de 2002). "Rac y Rho median la regulación hormonal opuesta del canal de potasio relacionado con ether-a-go-go" . Current Biology . 12 (1): 27– 33. Bibcode : 2002CBio...12...27S . doi : 10.1016/S0960-9822(01)00625-X . PMID 11790300. S2CID 8608805 .  
  49. 1 2 Martin NP, Marron Fernandez de Velasco E, Mizuno F, Scappini EL, Gloss B, Erxleben C, et al. (septiembre de 2014). "Un mecanismo citoplasmático rápido para la regulación de la PI3 quinasa por el receptor nuclear de la hormona tiroidea, TRβ, y evidencia genética de su papel en la maduración de las sinapsis del hipocampo de ratón in vivo" . Endocrinology . 155 ( 9): 3713–24 . doi : 10.1210/en.2013-2058 . PMC 4138568. PMID 24932806 .   
  50. ↑ Gilbert ME (enero de 2004). "Alteraciones en la transmisión sináptica y la plasticidad en el área CA1 del hipocampo adulto tras hipotiroidismo del desarrollo" . Brain Research. Developmental Brain Research . 148 (1): 11– 8. doi : 10.1016/j.devbrainres.2003.09.018 . PMID 14757514 . 
  51. ↑ Moeller LC, Broecker-Preuss M (agosto de 2011). "Regulación transcripcional por acción no clásica de la hormona tiroidea" . Thyroid Research . 4 (Supl. 1): S6. doi : 10.1186/1756-6614-4-S1-S6 . PMC 3155112. PMID 21835053 .  
  52. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Kaur S, Jobling S, Jones CS, Noble LR, Routledge EJ, Lockyer AE (7 de abril de 2015). "Los receptores nucleares de Biomphalaria glabrata y Lottia gigantea: implicaciones para el desarrollo de nuevos organismos modelo" . PLOS ONE . 10 (4) e0121259. Bibcode : 2015PLoSO..1021259K . doi : 10.1371/journal.pone.0121259 . PMC 4388693. PMID 25849443 .  
  53. ↑ Burris TP, de Vera IM, Cote I, Flaveny CA, Wanninayake US, Chatterjee A, et al. (noviembre de 2023). Ohlstein E (ed.). "Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica CXIII: Superfamilia de receptores nucleares: actualización 2023" . Pharmacological Reviews . 75 (6): 1233–1318 . doi : 10.1124/pharmrev.121.000436 . ISSN 0031-6997 . PMC 10595025. PMID 37586884 .    
  54. ↑ Crossgrove K, Laudet V, Maina CV (febrero de 2002). "Dirofilaria immitis codifica Di-nhr-7, un supuesto ortólogo del gen E78 regulado por ecdisona de Drosophila". Molecular and Biochemical Parasitology . 119 (2): 169– 77. doi : 10.1016/s0166-6851(01)00412-1 . PMID 11814569 . 
  55. ↑ "sex-1 (gen)" . WormBase : Recurso de información sobre nematodos . 
  56. ↑ Otte K, Kranz H, Kober I, Thompson P, Hoefer M, Haubold B, et al. (febrero de 2003). " Identificación del receptor farnesoide X beta como un nuevo receptor nuclear de mamíferos que detecta lanosterol" . Biología molecular y celular . 23 (3): 864–72 . doi : 10.1128/mcb.23.3.864-872.2003 . PMC 140718. PMID 12529392 .   
  57. ^ "Informe genético FlyBase: Dmel\Hr96" . FlyBase . Consultado el 14 de agosto de 2019 .
  58. 1 2 Schwabe JW, Teichmann SA (enero de 2004). "Receptores nucleares: la evolución de la diversidad". Science 's STKE . 2004 (217) pe4. doi : 10.1126/stke.2172004pe4 . PMID 14747695. S2CID 20835274 .  
  59. ↑ Kruse SW, Suino-Powell K, Zhou XE, Kretschman JE, Reynolds R, Vonrhein C, et al. (septiembre de 2008). " Identificación del receptor nuclear huérfano COUP-TFII como un receptor activado por ácido retinoico" . PLOS Biology . 6 (9) e227. doi : 10.1371/journal.pbio.0060227 . PMC 2535662. PMID 18798693 .   
  60. ↑ Markov GV, Gutierrez-Mazariegos J, Pitrat D, Billas IM, Bonneton F, Moras D, et al. (marzo de 2017). " Origen de un antiguo par hormona/receptor revelado por la resurrección de un estrógeno ancestral" . Science Advances . 3 (3) e1601778. Bibcode : 2017SciA....3E1778M . doi : 10.1126/sciadv.1601778 . PMC 5375646. PMID 28435861 .   
  61. 1 2 Khalturin K, Billas I, Chebaro Y, Reitzel AM, Tarrant AM, Laudet V, et al. (noviembre de 2018). " Receptores NR3E en cnidarios: una nueva familia de parientes de receptores esteroideos amplía los posibles mecanismos de unión de ligandos" . J Steroid Biochem Mol Biol . 184 : 11–19 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2018.06.014 . PMC 6240368. PMID 29940311 .   
  62. ↑ Wu, W, LoVerde PT (septiembre de 2023). "Conocimientos actualizados y una nomenclatura propuesta para receptores nucleares con dos dominios de unión al ADN (2DBD-NR)" . PLOS ONE . 18 (9) e0286107. Bibcode : 2023PLoSO..1886107W . doi : 10.1371/journal.pone.0286107 . PMC 10497141. PMID 37699039 .  
  63. ↑ Wu W, Niles EG, Hirai H, LoVerde PT (febrero de 2007). "Evolución de una nueva subfamilia de receptores nucleares con miembros que contienen dos dominios de unión al ADN" . BMC Evol Biol . 7 (27): 27. Bibcode : 2007BMCEE...7...27W . doi : 10.1186 / 1471-2148-7-27 . PMC 1810520. PMID 17319953 .  
  64. ↑ Huang W, Xu F, Li J, Li L, Que H, Zhang G (agosto de 2015). "Evolución de una nueva subfamilia de receptores nucleares con énfasis en el miembro de la ostra del Pacífico Crassostrea gigas". Gene . 567 (2): 164–72 . doi : 10.1016/j.gene.2015.04.082 . PMID 25956376 . 
  65. ↑ "nhr-1 (gen)" . WormBase : Recurso de información sobre nematodos . 
  66. ↑ Marxreiter S, Thummel CS (febrero de 2018). " Funciones adultas del receptor nuclear DHR78 de Drosophila" . Developmental Dynamics . 247 (2): 315– 322. doi : 10.1002/dvdy.24608 . PMC 5771960. PMID 29171103 .  
  67. ↑ Evans RM (mayo de 1988). "La superfamilia de receptores de hormonas esteroideas y tiroideas" . Science . 240 (4854): 889– 95. Bibcode : 1988Sci...240..889E . doi : 10.1126/science.3283939 . PMC 6159881. PMID 3283939 .  
  68. ↑ Moore DD (enero de 1990). "Diversidad y unidad en los receptores de hormonas nucleares: una superfamilia de receptores terpenoides". The New Biologist . 2 (1): 100– 5. PMID 1964083 . 
  69. ↑ Laudet V, Hänni C, Coll J, Catzeflis F, Stéhelin D (marzo de 1992). "Evolución de la superfamilia de genes de receptores nucleares" . The EMBO Journal . 11 (3): 1003–13 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1992.tb05139.x . PMC 556541. PMID 1312460 .  
  70. ↑ Escriva H, Safi R, Hänni C, Langlois MC, Saumitou-Laprade P, Stehelin D, et al. (junio de 1997). "La unión del ligando se adquirió durante la evolución de los receptores nucleares" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (13): 6803–8 . Bibcode : 1997PNAS...94.6803E . doi : 10.1073/pnas.94.13.6803 . PMC 21239. PMID 9192646 .   
  71. 1 2 3 Escriva H, Delaunay F, Laudet V (agosto de 2000). "Unión de ligandos y evolución de receptores nucleares". BioEssays . 22 (8): 717– 27. doi : 10.1002/1521-1878(200008)22:8 < 717::AID-BIES5 > 3.0.CO ; 2-I . PMID 10918302 . S2CID 45891497 .  
  72. ↑ Bridgham JT, Eick GN, Larroux C, Deshpande K, Harms MJ, Gauthier ME, et al. (octubre de 2010). "Evolución de las proteínas mediante manipulación molecular: diversificación de la superfamilia de receptores nucleares a partir de un ancestro dependiente de ligando" . PLOS Biology . 8 (10) e1000497. doi : 10.1371/journal.pbio.1000497 . PMC 2950128. PMID 20957188 .   
  73. 1 2 Markov GV, Laudet V (marzo de 2011). "Origen y evolución de la capacidad de unión de ligandos de los receptores nucleares". Endocrinología molecular y celular . Evolución de los receptores de hormonas nucleares. 334 ( 1– 2): 21– 30. doi : 10.1016/j.mce.2010.10.017 . PMID 21055443 . S2CID 33537979 .  
  74. ↑ Thornton JW, Need E, Crews D (septiembre de 2003). "Resucitando el receptor de esteroides ancestral: origen antiguo de la señalización de estrógenos". Science . 301 ( 5640): 1714– 7. Bibcode : 2003Sci...301.1714T . doi : 10.1126/science.1086185 . PMID 14500980. S2CID 37628350 .  
  75. ↑ Tata JR (junio de 2005). " Cien años de hormonas" . EMBO Reports . 6 (6): 490– 6. doi : 10.1038/sj.embor.7400444 . PMC 1369102. PMID 15940278 .  
  • Receptores nucleares en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Vincent Laudet (2006). «Compendio de farmacología y clasificación de la superfamilia de receptores nucleares de la IUPHAR 2006E» . Compendio de receptores nucleares . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado del original el 2 de abril de 2015. Consultado el 21 de febrero de 2008 .
  • " Revista en línea Nuclear Receptor " . Página principal . Publicada por BioMed Central (ya no acepta envíos desde mayo de 2007) . Consultada el 21 de febrero de 2008 .
  • "Recurso sobre receptores nucleares" . Universidad de Georgetown. Archivado del original el 11 de mayo de 2008. Consultado el 21 de febrero de 2008 .
  • "Atlas de señalización de receptores nucleares (receptores, coactivadores, correpresores y ligandos)" . El Consorcio NURSA. Archivado del original el 29 de agosto de 2007. Consultado el 21 de febrero de 2008. Un consorcio de investigación y base de datos financiado por los NIH; incluye la revista de acceso abierto indexada en PubMed, Nuclear Receptor Signaling.
  • "Recurso de receptores nucleares" . Jack Vanden Heuvel . Consultado el 21 de septiembre de 2009 .