OMA1

La metaloendopeptidasa mitocondrial OMA1 es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen OMA1 . ^{[5] [6]} OMA1 es una metaloendopeptidasa dependiente de Zn ²⁺ en la membrana interna de las mitocondrias . El acrónimo OMA1 se deriva de la actividad proteolítica superpuesta con la proteasa m-AAA 1. ^[6]

La proteasa OMA1 actúa en la intersección de un sistema de control de calidad mitocondrial y el metabolismo energético, por lo que su activación se correlaciona con la permeabilización de la membrana externa y la liberación de citocromo c en el contexto de la apoptosis .

La OMA1 de mamíferos puede escindir la proteína formadora de membrana interna OPA1 y el péptido de señalización DELE1 de una manera dependiente del contexto. ^{[7] [8] [9] [10]}

El gen humano OMA1 se extiende a lo largo de 9 exones de 66 kb de la cadena inversa del brazo corto del cromosoma 1 (1p32.2-p32.1). OMA1 está conservado y se han identificado homólogos en organismos modelo , como ratones y levaduras . Sin embargo, no se han encontrado homólogos en C. elegans y drosophila . ^[11]

La proteína humana OMA1 comprende 524 aminoácidos. La proteína codificada nuclear exhibe una secuencia de importación mitocondrial amino-terminal, que se elimina al importarse dando lugar a una proteasa madura de 43,8 kDa. ^[12] OMA1 tiene un motivo de unión HEXXH Zn ^{2+ y la base de datos} MEROPS clasifica a OMA1 como metaloendopeptidasa de la familia M48C. ^[13] La estructura de OMA1 aún no se ha resuelto. Dos modelos controvertidos describen a OMA1 como proteasa anclada a la membrana ^[11] o como proteasa de membrana integral. ^{[14] Las predicciones} AlphaFold de Google están más alineadas con el último modelo, pero hasta ahora no han proporcionado una estructura 3D realista. ^[15] La regulación dependiente del contexto de OMA1 no se entiende. La proteína de mamífero tiene un extremo carboxiterminal extendido, que puede estar involucrado en su regulación. ^[16]

La función de OMA1 evolucionó con el tiempo con distintos sustratos en invertebrados y mamíferos. ^[17] Inicialmente descrita en levadura como "un nuevo componente del sistema de control de calidad en la membrana interna de las mitocondrias", ^[6] la OMA1 de los mamíferos es responsable de la escisión de OPA1 dependiente del estrés. ^{[7] [8]} Los estímulos apoptóticos, como Bax y Bak , así como otros factores, pueden desencadenar la activación de OMA1 y el procesamiento de OPA1, que se correlacionan con la permeabilización de la membrana externa y la liberación de citocromo c. ^{[18] [19]} La proteína DELE1 es otro sustrato de OMA1, que se libera tras la escisión en el citosol, donde puede activar la respuesta al estrés integrada . ^{[9] [10]} OMA1 y la proteasa i-AAA comparten el sustrato OPA1 y se sugirió que se regulan entre sí mediante hidrólisis proteolítica recíproca. ^{[20] [21]} OMA1 interactúa funcionalmente con la proteasa m-AAA homónima y otras proteínas de andamiaje en la membrana interna, como las prohibitinas PHB1 y PHB2. ^[22]

OMA1 no está directamente relacionado con una enfermedad específica. Se identificaron 3 variantes de secuencia codificante heterocigotas de significado incierto en el gen OMA1 en un examen de 190 individuos con esclerosis lateral amiotrófica . ^[23] La secuenciación completa del exoma de 1000 individuos con insuficiencia cardíaca reveló una asociación con el polimorfismo codificante rs17117699 (OMA1 p.Phe211Cys). ^[24] OMA1 aún puede tener relevancia en la enfermedad a través de sus sustratos OPA1 y DELE1. También se encontró que ciertos mutantes PINK1 mal enrutados relacionados con la enfermedad de Parkinson eran digeridos por OMA1. ^[25] La activación condicional de OMA1 en neuronas condujo a neurodegeneración con hiperfosforilación de tau en ratones. ^[26] Los ratones knock out de OMA1, por el contrario, muestran alteraciones metabólicas energéticas leves sin impacto aparente en la supervivencia o la esperanza de vida. ^[27] También se sugirió que OMA1 es relevante para el cáncer dada su regulación metabólica energética y su señalización dependiente del estrés. ^[28]