Receptor oxoeicosanoide 1

El receptor oxoeicosanoide 1 ( OXER1 ), también conocido como receptor acoplado a proteína G 170 (GPR170), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen OXER1 ubicado en el cromosoma humano 2p21; es el receptor principal de la familia de metabolitos de ácidos grasos carboxi derivados del ácido araquidónico, el ácido 5-hidroxiicosatetraenoico . ^{[3] [4] [5]} El receptor también se ha denominado hGPCR48 , HGPCR48 y R527 , pero OXER1 es ahora su designación preferida. ^{[6] [7] [8] [9] [10] [4] [11]} OXER1 es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que está estructuralmente relacionado con la familia de receptores acoplados a proteína G de ácido hidroxicarboxílico (HCA) cuyos tres miembros son HCA1 ( GPR81 ), HCA2 ( receptor de niacina 1 ) y HCA3 ( receptor de niacina 2 ); OXER1 tiene 30,3 %, 30,7 % y 30,7 % de identidad de secuencia de aminoácidos con estos GPCR, respectivamente. ^[12] También está relacionado (30,4 % de identidad de secuencia de aminoácidos) con el receptor recientemente definido, GPR31 , para el ácido graso hidroxicarboxílico 12-HETE . ^{[12] [13]}

Los ortólogos de OXER1 se encuentran en varias especies de mamíferos, incluidas las zarigüeyas y varias especies de peces; sin embargo, los ratones y las ratas carecen de un ortólogo claro de OXER1. ^{[14] [15]} Esto representa un obstáculo importante para los estudios sobre la función de OXER1, ya que estas dos especies de mamíferos son los modelos más comunes y fáciles para investigar las funciones in vivo de los receptores en mamíferos y, por extrapolación, en humanos. Dado que las células de ratón producen y responden a miembros de la familia de agonistas 5-HETE, ^[16] es muy probable que los ratones tengan un receptor que sustituya a OXER1 al mediar sus respuestas a esta familia de agonistas. Recientemente, se ha propuesto que el receptor acoplado a la proteína AG de la subfamilia del ácido hidroxicarboxílico, el receptor de niacina 1, media las respuestas de los tejidos de ratón al 5-oxo-ETE. ^[17]

OXER1 es altamente expresado por glóbulos blancos humanos , particularmente eosinófilos y en menor medida neutrófilos , basófilos y monocitos ; por macrófagos broncoalveolares aislados de lavados broncoalveolares humanos ; ^[15] y por la línea celular adrenocortical humana H295R . ^[17] Varios tipos de líneas celulares de cáncer humano expresan OXER1; estas incluyen aquellas de próstata, ^{[18] [19] [20]} mama, ^{[21] [22]} pulmón, ^{[23] [24]} ovarios, ^{[21] [25]} colon, ^[26] y páncreas. ^{[27] [28]} OXER1 también es expresado por los tejidos humanos de bazo, pulmón, hígado y riñón. ^[29] No se han definido los tipos exactos de células que portan OXER1 en estos tejidos.

Un estudio reciente ha descubierto que los gatos expresan el receptor OXER1 para 5-oxo-ETE, que se ha descubierto que los leucocitos felinos, incluidos los eosinófilos, sintetizan y son muy sensibles a 5-oxo-ETE, y que 5-oxo-ETE está presente en el líquido de lavado broncoalveolar de gatos con asma inducido experimentalmente; estos hallazgos sugieren que el eje 5-oxo-ETE/OXER1 puede desempeñar un papel importante en el asma felino, una afección común en esta especie, y que los felinos podrían servir como un modelo animal útil para investigar el papel fisiopatológico de 5-oxo-ETE en el asma y otras afecciones. ^[30]

El receptor acoplado a proteína G OXER1 se asemeja a la subfamilia de receptores acoplados a proteína G de ácido hidroxicarboxílico, que además de GPR109A, receptor de niacina 1 y receptor de niacina 2 puede incluir el receptor recientemente definido para 12-HETE, GPR31 , no solo en su secuencia de aminoácidos sino también en la naturaleza de ácido hidroxicarboxílico de sus ligandos cognados. ^{[31] [32]} Los ligandos naturales para OXER1 son ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga que contienen un residuo hidroxilo (es decir, -OH) u oxo (es decir, =O, ceto ) eliminado por 5 carbonos de cada uno de los residuos carboxilo de estos ácidos . ^[33]

Se sabe o se presume que OXER1 se une y, por lo tanto, se activa por los siguientes metabolitos endógenos del ácido araquidónico : 5-oxo-ETE>5-oxo-15-hidroxi-ETE>ácido 5-hidroperoxiicosatetraenoico (5-HpETE)> 5-HETE >5,20-diHETE. ^{[3] [33] [34] [35] [36] [37] [38]} OXER1 también se activa por metabolitos de otros ácidos grasos poliinsaturados que, por lo tanto, pueden clasificarse como miembros de la familia de agonistas 5-oxo-ETE; estos agonistas incluyen ácido 5(S)-oxo-6E,8Z,11Z-eicosatrienoico (un metabolito 5-LO del ácido mead ); Ácido 5(S)-hidroxi-6E,8Z-octadecadienoico y ácido 5(S)-oxo-6E,8Z-octadecadienoico (metabolitos 5-LO del ácido sebaleico, es decir, ácido 5Z,8Z-octadecadienoico); y ácidos 5(S)-hidroxi-6E,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaenoico y 5-oxo-6E,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaenoico (metabolitos 5-LO del ácido graso poliinsaturado n-3 , ácido eicosapentaenoico ). ^[10]

El 5-oxo-12( S )-hidroxi-HETE y su isómero 8-trans, el ácido 5-oxo-12( S )-hidroxi-6E,8E,11Z,14Z-eicosatetraenoico, y una serie de miméticos sintéticos de la estructura 5-oxo-ETE (compuestos 346, S-264, S-230, Gue154 y otros fármacos que aún no se han nombrado pero que son considerablemente más potentes que estos) bloquean la actividad del 5-oxo-ETE pero no de otros estímulos en los leucocitos y se presume que son antagonistas de OXER1. ^{[15] [39]}

OXE-R se acopla al complejo de proteína G Gαi-Gβγ; cuando se une a un miembro de la familia 5-oxo-ETE, OXE-R hace que este complejo de proteína G se disocie en sus componentes Gαi y Gβγ. ^{[7] [8] [35] [40]} Gβγ parece ser el componente más responsable de activar muchas de las vías de señalización que conducen a respuestas funcionales celulares. ^[41] Las vías de activación celular intracelular estimuladas por OXER1 incluyen aquellas que implican aumentos en los niveles de iones de calcio citosólico, ^{[34] [42] [43]} y junto con otras que conducen a la activación de MAPK/ERK , las proteínas quinasas activadas por mitógeno p38 , la fosfolipasa A2 citosólica , PI3K / Akt y la proteína quinasa C beta (es decir, PRKCB1 ) , delta (es decir, PRKCD ), épsilon (es decir, PRKCE ) y zeta (es decir, PRKCZ ). ^{[9] [18] [27] [44] [45] [46] [47]}

OXER1 es activado por 5-oxo-ETE, 5-HETE y otros miembros de la familia de metabolitos del ácido araquidónico del ácido 5-hidroxiicosatetraenoico y, por lo tanto, media los efectos estimulantes de esta familia sobre los tipos de células que participan en la mediación de reacciones inflamatorias basadas en la inmunidad (como neutrófilos, monocitos y macrófagos), así como reacciones alérgicas (como eosinófilos y basófilos). También media la proliferación in vitro y otras respuestas promalignas de células de cáncer de próstata, mama, ovario y riñón cultivadas a la familia de agonistas 5-HETE. Estos estudios sugieren que OXER1 puede estar involucrado en la orquestación de respuestas inflamatorias y alérgicas en humanos y contribuir al crecimiento y la propagación de cánceres de próstata, mama, ovario y riñón humanos. OXER1 es responsable de la respuesta de producción de esteroides a 5-oxo-ETE por células esteroidogénicas humanas in vitro y, por lo tanto, podría estar involucrado en la producción de esteroides en humanos.

Sin embargo, hasta la fecha todos los estudios han sido preclínicos; utilizan sistemas modelo que pueden sugerir, pero no demostrar, la contribución de OXER1 a la fisiología y las enfermedades humanas. El área más estudiada y prometedora de la función de OXER1 es la de las reacciones alérgicas. El reciente desarrollo de antagonistas de OXER1 ayudará a abordar esta cuestión.

• Receptor de eicosanoides
• Ácido 5-hidroxiicosatetraenoico y ácido 5-oxo-eicosatetraenoico
• Receptor 1 de niacina

• "Receptores de leucotrienos: OXE". Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .