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receptor de orexina

El receptor de orexina (también conocido como receptor de hipocretina ) es un receptor acoplado a proteína G que se une al neuropéptido orexina . Existen dos variantes, OX1 y OX...

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El receptor de orexina (también conocido como receptor de hipocretina ) es un receptor acoplado a proteína G que se une al neuropéptido orexina . Existen dos variantes, OX1 y OX2 , cada una codificada por un gen diferente ( HCRTR1 , HCRTR2 ). [ 1 ]

Ambos receptores de orexina presentan una farmacología similar: los dos péptidos de orexina, orexina-A y orexina-B , se unen a ambos receptores y, en cada caso, la unión del agonista produce un aumento en los niveles de calcio intracelular . Sin embargo, la orexina-B muestra una selectividad de 5 a 10 veces mayor por el receptor de orexina tipo 2, mientras que la orexina-A es equipotente en ambos receptores. [ 2 ] [ 3 ]

Se están desarrollando varios antagonistas del receptor de orexina para su posible uso en trastornos del sueño. [ 4 ] El primero de ellos, suvorexant , se comercializa en Estados Unidos desde 2015. [ 5 ] En 2025, había dos agonistas de orexina en desarrollo.: oveporexton [ 6 ] y TAK-360. [ 7 ]

Ligandos

Se están desarrollando varios fármacos [ 8 ] que actúan sobre el sistema de la orexina, ya sean agonistas de la orexina para el tratamiento de afecciones como la narcolepsia o antagonistas de la orexina para el insomnio . En agosto de 2015, Nagahara et al. publicaron su trabajo sobre la síntesis del primer agonista de HCRT/OX2R, el compuesto 26, con buena potencia y selectividad. [ 9 ]

Aún no se dispone de agonistas de neuropéptidos , aunque el polipéptido orexina-A sintético se ha comercializado como aerosol nasal y se ha probado en monos. Un antagonista no peptídico está disponible actualmente en EE. UU., suvorexant (Belsomra) de Merck , [ 10 ] dos agentes adicionales están en desarrollo: SB-649,868 de GlaxoSmithKline , para trastornos del sueño, y ACT-462206, actualmente en ensayos clínicos en humanos. [ 11 ] Otro fármaco en desarrollo, almorexant (ACT-078573) de Actelion , fue abandonado debido a efectos adversos. Lemborexant , un antagonista del receptor de orexina, fue aprobado para su uso en Estados Unidos en 2019.

Hasta ahora, la mayoría de los ligandos que actúan sobre el sistema de orexina son polipéptidos modificados a partir de los agonistas endógenos orexina-A y orexina-B; sin embargo, existen algunos antagonistas no peptídicos selectivos de subtipo disponibles para fines de investigación.

Agonistas

No selectivo

Selectivo

Antagonistas

No selectivo

  • Almorexant (ACT-078573): antagonista dual de los receptores OX 1 y OX 2.
  • Daridorexant (Quviviq; ACT-541468): antagonista dual de los receptores OX 1 y OX 2.
  • Filorexant (MK-6096): antagonista dual de los receptores OX 1 y OX 2.
  • GSK-649868 (SB-649868): antagonista dual de los receptores OX 1 y OX 2.
  • Lemborexant (Dayvigo): antagonista dual de los receptores OX 1 y OX 2.
  • Suvorexant (Belsomra): antagonista dual de los receptores OX 1 y OX 2.
  • Vornorexant (ORN-0829, TS-142): antagonista dual de los receptores OX 1 y OX 2.

Selectivo

  • ACT-335827 – antagonista selectivo del receptor OX 1
  • AZD-4041 – antagonista selectivo del receptor OX 1 [ 23 ]
  • CVN-766 – antagonista selectivo del receptor OX 1 [ 24 ]
  • EMPA – antagonista selectivo del receptor OX 2
  • JNJ-10397049 – antagonista selectivo del receptor OX 2
  • Nivasorexant (ACT-539313): antagonista selectivo del receptor OX1.
  • Rocavorexant (C4X-3256; INDV-2000) – antagonista selectivo del receptor OX 1 [ 25 ]
  • RTIOX-276 : antagonista selectivo del receptor OX1 .
  • SB-334867 – antagonista selectivo del receptor OX 1
  • SB-408124 – antagonista selectivo del receptor OX 1
  • Seltorexant (MIN-202, JNJ-42847922, JNJ-922): antagonista selectivo del receptor OX 2.
  • TCS-OX2-29 – antagonista selectivo del receptor OX 2
  • Tebideutorexant (JNJ-61393215; JNJ-3215) – antagonista selectivo del receptor OX 1

Véase también

Referencias

  1. ↑ Spinazzi R, Andreis PG, Rossi GP, Nussdorfer GG (marzo de 2006). "Orexinas en la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal". Pharmacological Reviews . 58 (1): 46– 57. doi : 10.1124/pr.58.1.4 . PMID 16507882. S2CID 17941978 .  
  2. 1 2 3 Smart D, Jerman JC, Brough SJ, Rushton SL, Murdock PR, Jewitt F, et al. (septiembre de 1999). "Caracterización de la farmacología del receptor de orexina humano recombinante en una línea celular de ovario de hámster chino utilizando FLIPR" . British Journal of Pharmacology . 128 (1): 1– 3. doi : 10.1038/sj.bjp.0702780 . PMC 1571615. PMID 10498827 .   
  3. 1 2 3 Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ (enero de 2004). "Caracterización de la unión de [ 3H ] -SB-674042, un nuevo antagonista no peptídico, al receptor humano orexina-1" . British Journal of Pharmacology . 141 (2): 340– 346. doi : 10.1038/sj.bjp.0705610 . PMC 1574197. PMID 14691055 .  
  4. ↑ Yin J, Mobarec JC, Kolb P, Rosenbaum DM (marzo de 2015). "Estructura cristalina del receptor de orexina OX2 humano unido al fármaco para el insomnio suvorexant". Nature . 519 ( 7542): 247–250 . doi : 10.1038/nature14035 . PMID 25533960. S2CID 4405254 .  
  5. ↑ "Belsomra C-IV, el medicamento para el insomnio de Merck, ya está disponible en EE. UU." . Sleep Review . 3 de febrero de 2015 . Consultado el 6 de diciembre de 2019 .
  6. ↑ Takeda (24 de septiembre de 2024). Estudio de extensión a largo plazo para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de TAK-861 en participantes con afecciones de hipersomnia central seleccionadas (Informe). clinicaltrials.gov.
  7. ↑ Takeda (15 de mayo de 2025). Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de determinación de dosis y adaptativo para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de TAK-360 en participantes con narcolepsia sin cataplejía (NT2) (Informe). clinicaltrials.gov.
  8. ↑ Heifetz A, Morris GB, Biggin PC, Barker O, Fryatt T, Bentley J, et al. (abril de 2012). "Estudio de los receptores acoplados a proteínas G de orexina-1 y -2 humanos con antagonistas nuevos y publicados mediante modelado, simulaciones de dinámica molecular y mutagénesis dirigida al sitio". Biochemistry . 51 (15): 3178– 3197. doi : 10.1021/bi300136h . PMID 22448975 . S2CID 42765328 .   
  9. ↑ Chow M, Cao M (2016). " El sistema hipocretina/orexina en los trastornos del sueño: perspectivas preclínicas y progreso clínico" . Nature and Science of Sleep . 8 : 81–86 . doi : 10.2147/NSS.S76711 . PMC 4803263. PMID 27051324 .  
  10. ↑ Baxter CA, Cleator ED, Karel MJ, Edwards JS, Reamer RA, Sheen FJ, et al. (2011). "La primera síntesis a gran escala de MK-4305: un antagonista dual del receptor de orexina para el tratamiento de los trastornos del sueño". Organic Process Research & Development . 15 (2): 367– 375. doi : 10.1021/op1002853 . 
  11. ↑ Hoch M, van Gorsel H, van Gerven J, Dingemanse J (septiembre de 2014). "Estudio de entrada en humanos con ACT-462206, un nuevo antagonista dual del receptor de orexina, comparando su farmacodinámica con almorexant". Journal of Clinical Pharmacology . 54 (9): 979– 986. doi : 10.1002 / jcph.297 . PMID 24691844. S2CID 40714628 .  
  12. ↑ "AEX 5" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 12 de marzo de 2024. Consultado el 31 de julio de 2024 .
  13. ↑ "AEX 19" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 22 de marzo de 2024. Consultado el 31 de julio de 2024 .
  14. ↑ "NLS Pharmaceutics obtiene la licencia de los agonistas duales del receptor de orexina de Aexon" . BioWorld . 31 de julio de 2024. Consultado el 31 de julio de 2024. [...] AEX-5, un agonista del receptor OX1R, inhibidor de la catepsina H e inhibidor de la recaptación de DAT; y AEX-24, que actúa como agonista del receptor S1R y del receptor OX2R. [...]
  15. ↑ "Información sobre medicamentos de la OMS, vol. 38, n.º 4, 2024" (PDF) . OMS . 2024. Consultado el 29 de mayo de 2025 .
  16. ↑ "ALKS 2680" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 7 de junio de 2024. Consultado el 31 de julio de 2024 .
  17. 1 2 "Nombres Internacionales Comunes de Sustancias Farmacéuticas (DIC)" (PDF) . Archivado del original (PDF) el 17 de julio de 2025.
  18. 1 2 "Información sobre medicamentos de la OMS, vol. 34, n.º 2, 2020. Propuesta de DCI: Lista 123 : Nombres internacionales no patentados de sustancias farmacéuticas (DCI)" (PDF) . Who.int . Consultado el 1 de diciembre de 2021 . 
  19. 1 2 Solicitud WO 2019027058 , Kajita Y, Mikami SM Miyanohana Y, Koike T, Daini M, Oyabu N, Ogino M, Takeuchi K, Ito Y, Tokunaga N, Sugimoto T, Miyazaki T, Oda T, Hoashi Y, Hattori Y, Imamura K, "Compuesto heterocíclico y su uso", publicado 2019-02-07, asignado a Takeda Pharmaceutical Company 
  20. ↑ "E-2086" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 15 de julio de 2024. Consultado el 31 de julio de 2024 .
  21. ↑ "Conferencia telefónica sobre oportunidades de mercado de la primera oleada de productos en desarrollo" (PDF) . Takeda Pharmaceutical Company Limited. 8 de diciembre de 2020. Archivado del original (PDF) el 20 de octubre de 2021. TAK-861, un segundo agonista oral del receptor OX2R, comenzará los ensayos clínicos en el segundo semestre del año fiscal 2020.
  22. ↑ Prischich D, Sortino R, Gomila-Juaneda A, Matera C, Guardiola S, Nepomuceno D, et al. (julio de 2024). "Fotocontrol in vivo de los receptores de orexina con un análogo nanomolar regulado por luz de la orexina-B" . Cellular and Molecular Life Sciences . 81 (1) 288. doi : 10.1007/s00018-024-05308-x . PMC 11335211. PMID 38970689 .   
  23. ↑ "AZD 4041" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 31 de mayo de 2024. Consultado el 31 de julio de 2024 .
  24. ↑ "CVN 766" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 16 de febrero de 2023. Consultado el 31 de julio de 2024 .
  25. ↑ "C4X 3256" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 13 de junio de 2024. Consultado el 31 de julio de 2024 .
  • "Receptores de orexina" . Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
  • Receptores de orexina en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR004060